盐酸帕洛诺司琼

1、盐酸帕洛诺司琼立题目的与依据3.1盐酸帕洛诺司琼概述盐酸帕洛诺司琼是一种新型高选择性、高亲和性的 5-HT 3受体拮抗剂 , 临床上用于 中到重度致吐性化疗药物引起的急性和延迟性恶心和呕吐 。 盐酸 帕洛诺司琼及其注射液剂型由瑞士 Helsinn Healthcare公司研制开发, 于 2003年 7月首次在美国上市 时间 ,商品名为 Aloxi ,其主要特点是疗效高、毒副 作用小、半衰期长 、用药剂量小。3.2国内外研究或生产使用情况3.2.1盐酸帕洛诺司琼的研究进程盐酸帕洛诺司琼由美国 Syntex 公司(现属瑞士罗氏生物技术公司 Berger, J等人在 1991年合成, 罗氏生物技术公

2、司将开发和上市盐酸帕洛诺司 琼的权利以及盐酸帕洛诺司琼的全球专利转让给了瑞士的 Helsinn 公司。 1996年, Helsinn Healthcare公司研发的盐酸帕洛诺司琼在进行 II 期临床时 因故搁浅, 2001年, Helsinn 公司将美国和加拿大的独占权和地区销售权授 予了 MGI 制药公司并和美国 MGI 公司结成合作伙伴继续对盐酸帕洛诺司琼 的临床研究。 2000年 4月起, 在北美和欧洲的 130多个医疗中心进行了盐酸 帕洛诺司琼用于治疗化疗诱导恶心和呕吐的 III 期临床, 有 1800多名癌症患 者参加。该试验比较了静注盐酸帕洛诺司琼和应用当前市场上销售的 5-HT

3、3受体拮抗剂的效果, 2002年中, Helsinn 和 MGI Pharma 公司宣布盐酸帕洛 诺司琼的核心 III 期临床试验完成,并开始进行数据分析工作。 III 期临床先 导试验结果的初步分析显示盐酸帕洛诺司琼比现在市售的 5-HT 3受体拮抗剂效果更好。2002年第三季度,两公司依据从 3个随机、双盲、安慰剂对照 III 期临 床中得到的数据向美国 FDA 提出申请将盐酸帕洛诺司琼用于治疗化疗诱发 的恶心和呕吐, 2003年 7月, 盐酸帕洛诺司琼静脉注射剂型在美国获得批准, 商品名为 Aloxi ,同年 9月在美国首次上市。3.2.2国外使用情况在美国, 盐酸帕洛诺司琼由 MGI

4、公司以 Aloxi 为商品名进行销售, 盐酸 帕洛诺司琼上市后第二季度就被卫生界人士和 癌症患者广泛接受, 约有 17.5万个剂量被应用,很快成为预防恶心和呕吐的首选药,本品上市当年即赢得 了 970万美圆的销售额,建立了 12.5万人的患者群, 2004年一季度创下了 1860万美圆的销售额,占据了 MGI 公司一季度销售额的 69%。目前, 盐酸帕洛诺司琼 已列入了美国国家综合癌症网的止吐临床实践 指导方针中,还被推荐 1次 /日用于保护接受重度致吐性化疗的患者。 来自美国有价证券法官席的分析师们预计, 盐酸帕洛诺司琼 的销售额到 2005年将达到约 2.5亿美元的销售额, 到 2007年

5、 盐酸帕洛诺司琼 将获得 38%的止吐药市场份额,销售额将超过 5亿美元。盐酸帕洛诺司琼已经在世界范围内展开了广泛的研究, 在意大利和西班 牙由 Italfamaco 公司以商品名 Onicit 上市销售; 在韩国, 该产品将由 CJ Corp公司销售,而日本 Taiho 制药公司则获得本品在日本的开发和销售权。 3.2.3国内研究情况盐酸帕洛诺司琼因为其独特的特点也被国内制药企业进行了深入的研 究,根据检索中国食品药品监督管理局的网上受理信息,国内已经有四家企业研制并申报的盐酸帕洛诺司琼及其制剂得到了中国食品药品监督管理局 的受理,分别是山东齐鲁制药公司、成都恒创高新技术开发有限公司、常州

6、四药制药有限公司、杭州容立医药科技有限公司。而且,国内对盐酸帕洛诺 司琼的研究比国外更加透彻, 杭州容立医药科技有限公司和常州四药制药有 限公司经过深入的研究, 成功研制出了盐酸帕洛诺司琼的注射用粉针剂型并 向中国食品药品监督管理局提出了新药临床研究申请。3.3创新性、可行性分析3.3.1化疗呕吐的机理大部分病人在使用化疗药物时都会引起不同程度的恶心和呕吐 , 临床上 大约有 70%的肿瘤患者需要化疗, 而 85%的病人会因为应用化疗药物而引发 呕吐。严重的恶心、呕吐会使患者对以后的化疗望而生畏,甚至出现不愿或 放弃进一步治疗的念头,使化疗无法继续。 化疗引起的恶心、呕吐是癌症患 者最为恐惧的

7、不良反应, 对恶心、 呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。 化疗引起的恶心、呕吐分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。 经过临床研究,化疗引起呕吐主要有两种机理:其一是化疗药刺激胃肠 道尤其是从胃到回肠的 嗜铬细胞 释放大量的 5-HT ,与 5-HT 3受体结合产生 神经冲动由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢导致呕吐; 另一途径是抗癌药 及其代谢物质刺激位于第四脑室后区的化学感受器激发区导致呕吐的产生。 5-羟色胺 (5-Hydroxytryptamine, 5-HT 结构为一种吲哚乙胺,广泛存在 于自然界,同时亦是人体内重要的神经介质之一,与精神活动特别是情感活 动关系密切。同时 5-

8、HT 参与许多重要的生理过程,控制食欲、体温、血压、 睡眠、嗜好、痛觉、呕吐等感受。其中 5-HT 3受体主要分布在感觉、迷走和肠内神经,特别是延髓呕吐中枢和延脑最后区 (化学催吐区 ,受体由钠 -钾离 子通道调控。 5-HT 3受体参与呕吐反射,激动后所引起呕吐,尤对癌症化疗 刺激最为敏感,由于顺铂等药物进入血管,其代谢产物 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA在尿液中蓄积 , 刺激小肠黏膜内的嗜铬细胞释放 5-HT, 激活小肠内的 大量 5-HT 3受体 , 使迷走传入神经兴奋 , 该刺激通过化学催吐感应区 (CTZ传导 到延髓的呕吐中枢, 活化脑干受体 , 并由呕吐中枢将传出信号经迷走传出神

9、经 传递到胃肠、呼吸、胸、腹部肌肉等靶位 , 引起呕吐反射。 5HT 3受体拮抗剂 类药物就是针对这一途径而研究发展起来的,这类药物能竞争性地与 5HT 3受体结合,在化疗药物引起的 5HT 来到之前,与 5HT 3受体实现了广泛而又 稳固的结合,化疗所导致的恶心、呕吐便不会发生和出现,如果再合并使用 地塞米松, 有效率大多都在 90%以上。 属于这一类的药物已在临床使用多年, 包括昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等。研究证明, 5-HT 3受体拮抗剂在防 治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好,作用机理明确,因此目前被 大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物,但现在临床上应用的 5-HT 3受体

10、 拮抗剂类均存在半衰期短,临床应用不方便的缺点。第二条作用途径的关键体是 P 物质, P 物质是研究新的止吐药物的靶点。 P 物质与 5-HT 共存于 胃肠嗜铬细胞中,动物神经节中迷走神经胞体含有 P 物质免疫反应样物质, 人体腹部迷走神经的传入轴突中也发现有 P 物质免疫 反应样物质。脑内孤束核有较多的 5-HT 3受体结合点,同时它又含有 P 物质 的迷走神经传入纤维的控制。 P 物质及其免疫反应样物质存在于脑干中与呕 吐有关的两个重要部位,即孤束核和最后区。由于嗜铬细胞、迷走神经、孤 束核、最后区均是化疗呕吐产生的关键部位,因而 P 物质可能参与呕吐。针对这条作用途径的研究发展了 NK

11、1受体拮抗剂, NK 1受体拮抗剂通过 抑制 P 物质起作用。现在对本类药物的研究较多,但由于发展较晚,研究还 不够完善和透彻,到现在只有一种此类药物获得批准,此类药物在人体内详 尽的药理作用尤其是毒副作用等问题还不清楚,有待进一步的研究。3.3.2 用于癌症化疗后呕吐药物的研究进展随着化疗广泛应用于癌症患者, 治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐用药也 进行了较大的发展, 已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制,主要 有:吩噻嗪类 、 多巴胺拮抗剂和 皮质类固醇类与 5-HT 3受体抑制剂 等 ,这些 药物合用效果更好。顺铂是一种临床评价较高的癌症化疗用药,广泛用于多种癌症的治疗, 但顺铂等药物

12、进入血管, 其代谢产物 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA在尿液中蓄积 , 刺激小肠黏膜内的嗜铬细胞释放 5-HT, 激活小肠内的大量 5-HT 3受体 , 使迷走 传入神经兴奋 , 该刺激通过化学催吐感应区 (CTZ传导到延髓的呕吐中枢,活 化脑干受体 , 并由呕吐中枢将传出信号经迷走传出神经传递到胃肠、 呼吸、 胸、 腹部肌肉等靶位 , 引起呕吐反射,所以顺铂同时也是一种高致吐性的化疗药 物,自从顺铂应用于肿瘤临床治疗之后,现有的止吐药已经不能满足临床的 需要,发展作用更强的恶心、呕吐控制用药势在必行。虽然临床上有大量的药物用于癌症化疗后呕吐的治疗, 但近年来的研究 表明, 5-HT 和 P

13、 物质是参与化疗呕吐的两种关键物质, 分别作用于这两个靶点的 5-HT 3受体拮抗剂和神经激肽 1(NK 1受体拮抗剂是两种疗效好,毒副作用少的 抗呕吐药物。3.3.2.1 5-HT3受体拮抗剂5-HT 是介导化疗呕吐的神经递质,通过 5-HT 3受体在中枢和外围起作用。 预先用 5-HT 3受体拮抗剂可以预防雪貂由顺铂化疗所引起的呕吐;在人类注射顺 铂后出现呕吐和尿中 5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA , 5-HT 的主要代谢产物升高相 平行, 5-HIAA 在顺铂化疗后 6h 达到峰值,其后 24小时逐渐下降至治疗前水平。 注射顺铂后 2-8小时尿中大量增加的 5-HIAA 代表着从胃肠嗜铬

14、细胞中释放的 5-HT 数量。 5-HT 与传入神经 (主要是迷走神经和大的内脏神经 上的 5-HT 3受体 结合,产生冲动并传递到呕吐中枢、化学感觉器激发区或两者兼有,导致呕吐产 生。 切除雪貂双侧迷走神经和部分大的内脏神经纤维可以防止由顺铂引起的呕吐。 中枢注射 5-HT 有轻微的致吐作用, 并且 5-HT 代谢迅速, 因此由胃肠道释放 5-HT 经血循环到中枢的可能性很小,可能是最后区的软脑膜在化疗药物和迷走神经冲 动下产生 5-HT 与 5-HT 3受体结合,同时产生呕吐。 5-HT 可能同时需要其他神经 递质协同。不同化疗药物的机制可能有所差别, Cubeddu 认为顺铂、 氮芥、达

15、卡 巴嗪导致 胃肠嗜铬细胞释放 5-HT 产生呕吐,这类呕吐对 5-HT 3受体拮抗剂敏感; 而 环磷酰胺导致 5-HT 增高则可能源于中枢神经系统或肠道的 5-HT 神经元。 延迟性呕吐则可能并不是由于 嗜铬细胞释放 5-HT 而传递, 可能有其他的作用机 制。5-HT 3受体拮抗剂进入人体后能迅速吸收并穿过血脑屏障,其代谢是通过细 胞色素 P450系统的各亚型,排泄主要是通过尿液。健康受试者服用昂丹司琼和格 拉司琼的半衰期为 3-4个小时,托烷司琼和羟多拉司琼的半衰期为 7-10个小时, 而盐酸雷莫司琼和盐酸帕洛诺司琼给药后的半衰期更是长达 40多个小时。 5-HT 3受体拮抗剂能高度特异

16、性的结合 5-HT 3受体,而对其他受体只有微弱作用。 5-HT 3受体包括 5-HT 3A 和 5-HT 3B , 5-HT 3受体拮抗剂可与这两类受体结合,研究发现5-HT 3B 纯合子基因起动区 100-102位 AAG 缺失变异的病人更易出现呕吐,这可 能是部分病人呕吐治疗失败的原因。 5-HT 3受体拮抗剂与 5-HT 竞争 5-HT 3受体, 同时在胃肠道和中枢发挥作用。第一个应用于临床的 5-HT 3受体拮抗剂是昂丹司琼,其在临床上使用已经 20多年,对发生在化疗后最初 24小时的急性呕吐有效,对于化疗前 24小时的先 期呕吐无效,对于化疗后 2-5天的延迟性呕吐作用相当低。 5

17、-HT 3受体拮抗剂也用 于放疗和手术后呕吐,与 皮质类固醇合用可以提高疗效。研究发现, 5-HT 3受 体拮抗剂对延迟性呕吐作用相当低的原因可能与药物的半衰期有关。5-HT 3受体拮抗剂的耐受性好,副作用小。头痛、眩晕、便秘和腹泻是最常 见的副作用,但发作轻微且易于控制,血流动力学改变和锥体外系症状不常见, 心电图改变如 QT 间期间断延长也很少见。现在在世界上被批准应用的 5-HT 3受体拮抗剂有:昂丹司琼、格拉司琼、 托烷司琼、多拉司琼、雷莫司琼和帕洛诺司琼。3.3.2.2 NK1受体拮抗剂NK 1受体拮抗剂是最近发展起来的止吐剂,能特异性地阻滞 NK 1受体, 而 NK 1受体不但参与

18、急性呕吐而且也参与延迟性呕吐。其第一个代表药物 aprepitant 于 2003年 4月获得 FDA 批准,是第一个获得批准的该类药物。 NK 1受体拮抗剂的止吐作用通过 P 物质来进行的。 对狗和雪貂的研究发 现,全身注射 P 物质可致呕吐。麻醉雪貂后在延髓最后区应用 P 物质可导致潜伏 期为 30秒的干呕; 对雪貂用辣椒素类似物皮下注射能明显减少由外周刺激所引起 的呕吐反射,其机制可能是使呕吐中枢通路上的 P 物质消耗怠尽; P 物质存在于 胃肠迷走神经传入纤维和脑干呕吐环路,静脉注射 P 物质引起呕吐,应用 NK 1受体拮抗剂可阻断细胞毒性化疗药物所致的呕吐, 提示 P 物质很可能是致

19、吐内 源性配体。NK 1受体拮抗剂 (如 aprepitant 对 NK 1受体有很强的亲和力, 而对 NK 2受体和 NK 3受体作用弱。 NK 1受体拮抗剂需进入 CNS 才能发挥作用,可能 在 孤束核、呕吐中枢和迷走神经背侧运动核起作用。 NK 1受体拮抗剂有广泛的 止吐作用,其不但对顺铂引起的急性呕吐有效,而且对延迟性呕吐也有效。 在以大鼠异食症为呕吐指标的研究中, NK 1受体拮抗剂 HSP-117和 昂丹司琼 对急性呕吐均有效, 而对延迟性呕吐只有 HSP-117有效。 因而 Saeki 等认为 NK 1受体拮抗剂不但与 5-HT 3受体一样参与急性呕吐,而且与延迟性呕吐有关。 A

20、prepitant 的 II 期临床研究表明,在顺铂化疗 7天内, aprepitant 防止呕 吐的效果最佳,但在第一个 24小时内,应用 5-HT 3受体拮抗剂的病人呕吐次 数更少, NK 1受体拮抗剂 的失败多发生在化疗后 8-12小时内, 而 5-HT 3受体拮抗 剂则在更长的时间内,两者合用有协同作用。因此,化疗呕吐可能有不同的机制:化疗后 8-12小时由 5-HT 介导,之后由 P 物质与 NK 1受体结合产生。临床实验表明, NK 1受体拮抗剂对化疗引起的急性恶心和呕吐与 5-HT 3受体拮抗剂相同或略差,对延迟性呕吐作用优于 5-HT 3受体拮抗剂。 Aprepitant 的

21、III 期临床研究表明, 对高剂量的顺铂为基础的化疗, 口服 Aprepitant 加 昂 丹司琼和地塞米松对急性和延迟性呕吐均优于 Aprepitant 加 地塞米松和昂丹司琼 加地塞米松,且耐受性好。3.3.3 盐酸帕洛诺司琼的优势与特点3.3.3.1 盐酸帕洛诺司琼与其他 5-HT 3受体拮抗剂的临床比较一项旨在比较盐酸帕洛诺司琼与昂丹司琼的有效性和安全性的多中心、双盲、对照研究中, 570例癌症化疗者于化疗前 30min 分别静注帕洛诺司 琼 0.250.75mg 或昂丹司琼 32mg/d,观察急性期 (24h或延迟期 (5d内 控制 胃肠反应的疗效。在 563例完成临床评价的患者中,

22、两药对急性期反应的完 全控制率为 81%和 68.6%(P<0.0=;对延迟期反应的完全控制率为 74.1%和 55.1%,且耐受性均好。格拉司琼的控制率与昂丹司琼类似,多拉司琼较 低,分别为 64%和 46.8%,而单用托烷司琼的有效率为 46%-80%。盐酸帕洛诺司琼与现在临床上大量应用的其他 5-HT 3受体拮抗剂相比具有以 下突出优点:(1半衰期长:盐酸帕洛诺司琼的平均半衰期为 40小时,昂丹司琼和格拉 司琼的半衰期为 3-4个小时,托烷司琼和多拉司琼的半衰期为 7-10个小时。 148例于顺铂化疗后呕吐者应用 310g/kg盐酸帕洛诺司琼 表现出作用持续时 间长和血浆半衰期长

23、, 由于半衰期长, 盐酸帕洛诺司琼 在给药 7d 内无需再给 药。基于此特点,盐酸帕洛诺司琼对延迟性呕吐依然具有很好的疗效,盐 酸帕洛诺司琼是唯一获得批准用于延迟性呕吐的 5-HT 3受体拮抗剂。(2对 5-HT 3受体有良好的亲和力:盐酸帕洛诺司琼与 5-HT 3受体的亲和 力几乎是其他 5-HT 3受体的 100倍。(3疗效高,毒副作用小 :美国 NCCN 的临床指南推荐盐酸帕洛诺司琼作为 中到重度致吐性化疗的首选药物, NCCN 同时推荐盐酸帕洛诺司琼一日一次给药, 用于预防高度致吐性化疗引起的恶心和呕吐。(4剂量小:盐酸帕洛诺司琼的临床应用剂量为 0.25mg /5ml,远远小于其 他

24、 5-HT 3抑制剂的用量,所以对原料药生产条件要求不高。(5 给药方便:现在临床上应用的 5-HT 3受体拮抗剂都需要在不同的阶段给药:化疗前在肿瘤诊所静脉给药和化疗后由患者带回家口服,而作为长效注射 剂的盐酸帕洛诺司琼消除了紧接着口服给药的必要,可以改善患者的顺从性。 3.3.3.2 盐酸帕洛诺司琼与 NK 1受体拮抗剂的比较5-HT 3受体拮抗剂与 NK 1受体拮抗剂是两种作用于呕吐不同关键部位的药 物。 2003年, 美国 FDA 批准了第一个用于延迟性呕吐的 5-HT 3受体拮抗剂盐 酸帕洛诺司琼和第一个 NK 1受体拮抗剂 Aprepitant ,它们的作用机制不同,因 而各有特点。(1作用机制 :盐酸帕洛诺司琼是新的 5-HT 3受体拮抗剂,其与 5-HT 竞 争性地作用于 5-HT 3受体, 从而阻断呕吐。 对这一作用机制的研究已经有 20多年, 已经有多个同类药物在临床上应用,多年的临床应用表明该类药物有效率高,毒 副作用小。 Aprepitant 属于 NK 1受体拮抗剂,其通过抑制 P 物质作用于 NK 1受体, 从而阻断呕吐。对这一机制的研究还不够 完善和