现代毒理学概论

1、toxic-logy - 内源性毒物内源性毒物(endotoxin)是指在动物体内形成的是指在动物体内形成的毒物，主要是机体内代谢产物。它们在正常生毒物，主要是机体内代谢产物。它们在正常生理活动过程中，由于自体解毒机制或排泄作用理活动过程中，由于自体解毒机制或排泄作用而不会发生毒性作用。而不会发生毒性作用。 外源性毒物外源性毒物(extenal toxicants) 即环境毒物，即环境毒物，种类多；对机体的致病作用往往较强，有的还种类多；对机体的致病作用往往较强，有的还能促进内源性毒物的形成，加重中毒的病理过能促进内源性毒物的形成，加重中毒的病理过程，因而，程，因而，含甙类植物：强心毒甙、氢氰

2、酸、皂素等含甙类植物：强心毒甙、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物：鱼藤酮含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤毒血藤)儿茶酚儿茶酚(漆树漆树) (non-adverse effect) （）1.2. ) )失去功能失去功能患慢性病患慢性病( (个体个体) )和残疾者和残疾者恢复功能恢复功能缓减病痛缓减病痛 延长寿命延长寿命1.描述性毒理描述性毒理(Descriptive Toxicology)2.机制性毒理机制性毒理(Mechanistic Toxicology)3

3、.管理毒理管理毒理(regulatory Toxicology) 法医毒理学法医毒理学(Forensic Toxicology) 临床毒理学临床毒理学(Clinical Toxicology) 环境毒理学环境毒理学(Environmental Toxicology) 职业毒理学职业毒理学(Occupational Toxicology) 。Toxicology is a science for the wellbeing of mankind (in vivo) (in vitro) 。 . 1.1.所有疾病都是环境因素和遗传因素作用的结果，所有疾病都是环境因素和遗传因素作用的结果， 只是两类

4、因素在疾病发生发展中的贡献率不同只是两类因素在疾病发生发展中的贡献率不同 2.2.已知肿瘤、动脉粥样硬化等与化学物的基因突变已知肿瘤、动脉粥样硬化等与化学物的基因突变关系密切关系密切, ,疾病的易感性与某些基因的突变有关疾病的易感性与某些基因的突变有关3.3.由环境化学物和药物毒副作用引起的化学性疾病由环境化学物和药物毒副作用引起的化学性疾病的比例越来越大，需要研究其诊断、治疗方法的比例越来越大，需要研究其诊断、治疗方法 由各种化学物引起的中毒已成为第由各种化学物引起的中毒已成为第45位的死位的死因，化学因素引起的过敏反应、哮喘病发病人因，化学因素引起的过敏反应、哮喘病发病人数每年超过数每年超

5、过2500万万 毒理学方法和手段在疾病研究中具有特有的优势毒理学方法和手段在疾病研究中具有特有的优势运用突变检测方法识别与鉴定人类疾病相关基因运用突变检测方法识别与鉴定人类疾病相关基因利用动物模型识别与鉴定致病基因利用动物模型识别与鉴定致病基因通过人类和动物基因突变体、突变谱研究疾病通过人类和动物基因突变体、突变谱研究疾病 分子机制分子机制 据据WHO估计，住院病人中药物不估计，住院病人中药物不良作用反应占良作用反应占10左右左右 。我国因药物我国因药物所致耳聋约所致耳聋约100100余万人。余万人。 基因组学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学毒理基因组学和环境基因组学 ( (toxicog

6、enomics or environmental genomics ) 蛋白质组学蛋白质组学毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学(toxicoproteomics)代谢组学代谢组学毒理代谢组学毒理代谢组学(toxicometabonomics)生物信息学或硅上生物学生物信息学或硅上生物学硅上毒理学硅上毒理学(in silico toxicology) 早期早期及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构，或有针对性地设计究开发的化学物或化学结构，或有针对性地设计一些试验研究，解决某些重要化学物的特异性毒一些试验研究，解决某些重要化学物的特异性毒性问题

7、，指导化学物合成，帮助选择先导化学物性问题，指导化学物合成，帮助选择先导化学物。微型化微型化自动化自动化样品量少样品量少不受不受GLP约束约束发现毒理学发现毒理学(discovery toxicology)预测毒理学预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析定量构效分析 (QSAR)中期中期根据候选产品的性质、按根据候选产品的性质、按GLP和和Guidline要求，通过一系列的毒理学试验对候选产品进行要求，通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价，决定候选产品是否可以继续开发即安全性评价，决定候

8、选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验安全地进入临床研究或现场试验。后期后期实施某些毒理学试验和人体毒性研究，建实施某些毒理学试验和人体毒性研究，建立毒性标志物和临床毒性终点立毒性标志物和临床毒性终点(clinical endpoint)，以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行，以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行，直至作为可否上市销售的重要依据。直至作为可否上市销售的重要依据。 目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性、目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遗传毒性等高通量筛选系统；致畸性的胚胎毒性、遗传毒性等高通量筛选系统；另一方面采用生物芯片

9、技术建立了高通量的毒性评另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片。如英国研制的价和研究芯片。如英国研制的 Toxiblot芯片中专门芯片中专门设计了机制性毒理学、安全性评价等专用芯片。一设计了机制性毒理学、安全性评价等专用芯片。一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、致癌性的蛋白测肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、致癌性的蛋白质组技术平台。质组技术平台。致癌试验致癌试验评价模型评价模型rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+

10、/- knockout mouse modelXPA +/- knockout mouse modelXPA +/- / p53+/- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice) 替代替代(replacement) 减少减少(reduction) 优化优化(refinement)责任心责任心(responsibility)组织芯片组织芯片细胞芯片细胞芯片替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指标体系标体系; 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。 1.Casarett & Doull Toxicology: The Basic Science of poison 1975年第年第1版版 2001年第年第6版版 2.Hayes AW: Principles & Methods of Toxicology 1982第第1版版 2001第第4版版