微生物学：第五章 感染与免疫

1、Your goal Develop a basic overview of how immune defenses operate so you can use this info in your research and reading of the literature. Try to use it as a useful tool in your future life.Our problem Wide variation in prior experience Immunology jargon, “too much” progress. Solution Multiple instr

2、uctors Focus on the big picturenot the details. Make noise when you get lost. Keep up.The perfect worldThe real world Bacteria, Fungi, Parasites, Viruses FUNGUS -Epidermophyton floccosum(causes athletes foot)VIRUS- PolioBACTERIA -Clostridium difficile (causes antibiotic-associated colitis & antibiot

3、ic-associated diarrhea)PARASITE -TapewormBoy Leaves Bubble After Gene Therapy Fixes Adaptive Immune SystemWilco Conradi, a 2-year-old bubble boy in the Netherlands, recently underwent a new gene therapy technique that has apparently cured his disease and allowed him to leave his plastic bubble. Wilc

4、o is among the first four boys to undergo the new treatment - all with successful results - for severe combined immunodeficiency (SCID) an inherited disease that occurs in 1 in 75,000 births. The disorder, which is carried by women but afflicts only boys, has plagued Wilcos family for generations, k

5、illing one of his uncles and two cousins.The illness renders the immune system ineffective against microbes ordinarily harmless to people with normal resistance. The best-known victim was David, Houstons bubble boy, who lived in a germ-proof plastic enclosure until his death at age 12 in 1984.Such C

6、hildren Have No Adaptive Immune System Identify the key functional characteristics that YOU would incorporate into a defense system 第一节：感染的一般概念第一节：感染的一般概念第一节：感染的一般概念第一节：感染的一般概念第一节：感染的一般概念第一节：感染的一般概念病原菌突破宿主防线，并能于宿主体内定居、病原菌突破宿主防线，并能于宿主体内定居、繁殖、扩散的能力，称为侵袭力。繁殖、扩散的能力，称为侵袭力。t 吸附和侵入能力；吸附和侵入能力；t 繁殖与扩散能力；繁殖与扩

7、散能力；t 对宿主防御机能的抵抗能力对宿主防御机能的抵抗能力（1）吸附和侵入能力：）吸附和侵入能力：淋病奈瑟氏球菌：淋病奈瑟氏球菌： 菌毛可使其吸附于尿道粘膜上皮的表面而不被菌毛可使其吸附于尿道粘膜上皮的表面而不被尿液冲走；尿液冲走；变异链球菌、乳杆菌：变异链球菌、乳杆菌： 牙齿表面粘连成菌班，造成龋齿。牙齿表面粘连成菌班，造成龋齿。t在原处生长繁殖并引起疾病：霍乱弧菌（在原处生长繁殖并引起疾病：霍乱弧菌（Vibrio）t侵入细胞内生长繁殖并产生毒素，使细胞死亡，造成溃疡：侵入细胞内生长繁殖并产生毒素，使细胞死亡，造成溃疡： 痢疾志贺氏菌（痢疾志贺氏菌（Shigella ddysenteria

8、e），t通过粘膜上皮细胞或细胞间质侵入表层下部组织或血液中通过粘膜上皮细胞或细胞间质侵入表层下部组织或血液中 进一步扩散：进一步扩散：溶血链球菌（溶血链球菌（Streptococcus haemolyticus）（2）繁殖与扩散能力：）繁殖与扩散能力：通过水解性酶类，使组织疏松、通透性增加，有利于病原菌扩散。通过水解性酶类，使组织疏松、通透性增加，有利于病原菌扩散。透明质酸酶透明质酸酶链激酶链激酶卵磷脂酶卵磷脂酶（3）对宿主防御机能的抵抗能力：）对宿主防御机能的抵抗能力：a）细菌的荚膜和微荚膜具有抗吞噬和体液杀菌物质的能力，有细菌的荚膜和微荚膜具有抗吞噬和体液杀菌物质的能力，有 助于病原菌于在

9、体内存活，例如肺炎球菌的荚膜。助于病原菌于在体内存活，例如肺炎球菌的荚膜。b）致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶有抗吞噬作用；致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶有抗吞噬作用；c）分泌一些活性物质如溶血素，抑制白细胞的趋化作用；分泌一些活性物质如溶血素，抑制白细胞的趋化作用；d）具抵抗在吞噬细胞内被杀死的能力，能在吞噬细胞内寄生；具抵抗在吞噬细胞内被杀死的能力，能在吞噬细胞内寄生；exotoxin 病原细菌，主要是一些革兰氏阳性菌，在生长过程中合成并分泌到胞外的毒素，如破伤风痉挛毒素、白喉毒素等；也有存于胞内当细菌溶解后才释放的如痢疾志贺菌的肠毒素。endotoxin 革兰氏阴性菌的细胞壁物质，主要成分

10、是革兰氏阴性菌的细胞壁物质，主要成分是脂多糖脂多糖(LPS)，于菌体裂解时释放，引起发于菌体裂解时释放，引起发热、白细胞增多、血压下降及微循环障碍。热、白细胞增多、血压下降及微循环障碍。 革兰氏阴性菌的内毒素作用相似，且没有革兰氏阴性菌的内毒素作用相似，且没有器官特异性。器官特异性。类毒素（类毒素（toxoid）和抗毒素和抗毒素（antitoxin）：利用外毒素对热和某些化学物质敏感的特点，用0.3-0.4%甲醛处理，使其毒性完全丧失，但仍保持抗原性，这种经处理的外毒素为类毒素类毒素，常用来预防注射。也可用类毒素注射动物（如马），以制备外毒素的抗体，称为抗毒素，作治疗用。例如：破伤风梭菌的破伤

11、风痉挛毒素(tetanospamin)和 破伤风溶血毒素(tetanolysin)。破伤风痉挛毒素对中枢破伤风痉挛毒素对中枢神经系统有高度亲和力，神经系统有高度亲和力，与其细胞表面神经节苷与其细胞表面神经节苷脂结合，进入细胞后通脂结合，进入细胞后通过轻链毒性封闭抑制性过轻链毒性封闭抑制性突触的介质释放，导致突触的介质释放，导致伸肌，屈肌同时强烈收伸肌，屈肌同时强烈收缩、肌肉强直痉挛。缩、肌肉强直痉挛。第一节：感染的一般概念第一节：感染的一般概念真菌的致病性真菌的致病性：(1)致病性真菌感染：致病性真菌感染：一些外源性真菌感染可引起皮肤、皮下和全身性疾病。(2)条件致病性真菌感染：条件致病性真菌

12、感染： 白念珠菌是存在于人体表及腔道中的正常菌群，当人体免疫力低下时可侵入人体许多部位，包括发生于皮肤粘膜的鹅口疮、口角糜烂、发生于内部器官的肺炎、食道炎、膀胱炎、发生于中枢神经系统的脑膜炎等。(3)真菌变态反应性疾病：真菌变态反应性疾病：有些真菌本身并不致病，但对某些具过敏倾向的个体可引起变态反应性疾病，如曲霉、青霉、镰刀菌等可引起荨麻疹、哮喘、变应性鼻炎。(4)真菌性中毒：真菌性中毒：有些真菌在粮食上生长，人及动物食后可因真菌本身或真菌产生的毒素而中毒。黄曲霉毒素、杂色霉素肝损害桔青霉素肾小球损害节菱孢菌引起的霉甘蔗中毒抽搐，昏迷直至死亡III、传染后的表症病原体病原体不同的个体不同的个体

13、相同个体的不同生理状态相同个体的不同生理状态不同的结果不同的结果病原体侵入其宿主后，二者之间的力量对比决定着传染的结局：t 隐性传染隐性传染t 带菌状态带菌状态t 显性传染显性传染隐性传染： 宿主的免疫力很强，而病原体的毒力相对较弱，数量少，传染后只引起宿主的轻微伤害，且很快就将病原体彻底消灭，因而基本上不表现临床症状。带菌状态： 病原体被限制于某一局部且无法大量繁殖，二者长期处于僵持状态，就称为带菌状态。这种长期处于带菌状态的宿主，称为带菌者，成为该传染病的传染源。“伤寒玛丽”（真名：Mary Mallon）：一个健康带菌者，被证实在美国有7个地区多达1500个伤寒患者都是她传染的。显性传染

14、显性传染 宿主的免疫力较低，或入侵病原菌的毒力较强、数量较多，宿主的免疫力较低，或入侵病原菌的毒力较强、数量较多，病原菌很快在体内繁殖并产生大量有毒产物，使宿主的细胞和病原菌很快在体内繁殖并产生大量有毒产物，使宿主的细胞和组织蒙受严重损害，生理功能异常，出现临床症状。组织蒙受严重损害，生理功能异常，出现临床症状。急性传染：急性传染：病程仅数日至数周，如流行性脑膜炎和霍乱等； 多为细胞外寄生物引起！慢性传染：慢性传染：病程往往长达数月至数年，如结核病、麻风病等。 多由细胞内寄生物引起！卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏第一节：感染的一般概念在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的

15、, 象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的, 左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.Causes ElephantiasisTransmitted by biting fliesAdult Worms block lymph vesselsEVOLUTION OF IMMUNE SYSTEM SLIDEOnly Vertebrates have an Adaptive Immune System Earlier forms of life rely solely on Innate Immune systems第二节：免疫学基本概念第二节：免疫学基本概念第二节：免

16、疫学基本概念第三节：免疫学发展与展望 我国11世纪开始接种人痘 18世纪后叶，Jenner发明牛痘第三节：免疫学发展与展望Edward Jenner discovered that cowpox vaccination protected against smallpox in 1796. Officially eradicated in 1979.第三节：免疫学发展与展望第三节：免疫学发展与展望第三节：免疫学发展与展望第三节：免疫学发展与展望第三节：免疫学发展与展望第三节：免疫学发展与展望免疫器官中枢免疫器官外周免疫器官骨髓：胸腺：淋巴结：脾：粘膜相关淋巴组织：所有血细胞产生和除T细胞外的所

17、有血细胞发育成熟的场所T细胞发育成熟的场所；法氏囊。过滤淋巴液，具有免疫活性的T、B细胞移居和接受抗原刺激后发生免疫应答的重要场所最大的淋巴器官，具造血、贮血和过滤作用，也是成熟T、B细胞移居和抗原刺激后发生免疫应答的重要场所。胸腺的结构胸腺的结构 指所有参加免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞。包括造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞及其它抗原呈递细胞、粒细胞、红细胞和肥大细胞等。 重点讲述内容：免免疫疫细细胞胞造血干细胞淋巴细胞淋巴细胞*单核吞噬细胞单核吞噬细胞*其它免疫细胞T细胞*B细胞*第三群淋巴细胞表面标志*功能*表面标志*表面标志*T细胞亚群*表面抗原*表面受体*CD4+T细胞

18、*CD8+T细胞*表面抗原*表面受体*NK细胞*LAK细胞*书P387 第五节：免疫细胞 淋巴细胞来源于淋巴样干细胞，是一个复杂不均一的细胞群体，分为许多形态相似而功能不同的亚群。 包括T、B和第三群淋巴细胞三种，后者又包括NK、K和LAK细胞等。 淋巴细胞在机体免疫应答中起核心作用。第五节：免疫细胞 T淋巴细胞是来自胚肝或骨髓的始祖T细胞，在胸腺内微环境作用下分化发育成熟的淋巴细胞，又称胸腺依赖的淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte），简称T细胞。第五节：免疫细胞始祖B细胞前B细胞不成熟B细胞成熟B细胞来于骨髓淋巴样干细胞，无smIg表达， CD19+无smIg表

19、达，但胞浆中出现链，同时有MHC-II表达，CD19+、20+膜表面出现单体IgM，开始表达CD21，CD19、20、MHC-II类分子表达量增多表达smIgM、 smIgD、IgGFc-R、C3bR、丝裂原受体及CD19、20、21等无免疫应答功能smIgM同自身抗原结合可产生抑制信号，导致自身反应性B细胞处于无功能抑制状态，产生自身耐受具有接受抗原的刺激并发生增殖分化的能力，是抗体产生的源泉细胞；其中部分可成为记忆性B细胞 是一类无典型T、B细胞表面标志和特征的淋巴细胞，包括自然杀伤细胞（NK）和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。1、NK细胞： 来源来源：骨髓 分布分布：外周血和淋巴组织

20、特征特征：胞浆中含丰富的嗜天青颗粒，又称大颗粒细胞 标志标志：CD16、CD56 功能功能：非特异性杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，在早期抗病毒感染、清除突变细胞的免疫监视和免疫调节过程中发挥作用。其杀伤作用无需抗原致敏，不受MHC限制。第五节：免疫细胞2、LAK细胞： 在IL-2的作用下，体外培养的淋巴细胞才能发挥强烈的杀伤功能，也叫淋巴因子激活的杀伤细胞。 作用特点：能杀伤Tc、NK不敏感的肿瘤细胞三种杀伤细胞作用特点的比较三种杀伤细胞作用特点的比较IL-2依赖性抗体（IgG）依赖性MHC限制性作用特异性抗原预先致敏细胞毒作用特点Tc细胞NK细胞LAK细胞+第五节：免疫细胞 Most co

21、mmon WBC in circulation, hallmark of inflammation (“polymorphs”) Named for staining properties (granules) First line of cellular defense: acts on bacterial, viral infections. Rapid release. Short lived. Highly phagocytic, digestion. Produces toxic mediators. 第五节：免疫细胞 First phagocytic cell discovered

22、. BM derived, circulate 2d, then reside in tissue, organs, long term Phagocytosis (via innate and opsonization), digestion, Ag presentation for T cell activation Release regulatory and toxic molecules第五节：免疫细胞 Low frequency cells with key role in controlling initiation of adaptive immunity Phagocytic

23、. Immature DC: Turn of T cells (permanently?) Mature DC with Ag: Turn on and direct T cells. (“Natures adjuvant”) 第五节：免疫细胞 Three separate families of granulocytes distinguished by their physical appearance All are important in a-parasite immunity and Can be phagocytic but most important mechanisms o

24、f action 第五节：免疫细胞One component that is quick to develop and Ag non-specific to contain the pathogen initially: Innate Immunity A second component that is Ag specific to allow you to select the most appropriate of the 30 different types of immune responses you have available, keep them highly targete

25、d, exhibit memory .:Adaptive immunity IMMUNE SYSTEMINNATEADAPTIVE Slower/Later Response but Very High Specificity Memory Rapid Early Response but Limited Specificity No Memory（一）非特异性免疫：天然免疫（一）非特异性免疫：天然免疫1、定义：种系发育过程中形成，经遗传获得、定义：种系发育过程中形成，经遗传获得2、特点：生来就有、发生速度快、无特异性特点：生来就有、发生速度快、无特异性3 3、组成：屏障结构、细胞作用、体液因

26、素、组成：屏障结构、细胞作用、体液因素 屏障结构屏障结构 - - 皮肤与粘膜皮肤与粘膜 - - 血脑屏障血脑屏障 - - 胎盘屏障胎盘屏障细胞作用细胞作用 - - 吞噬细胞：吞噬细胞： 单核单核/ /巨噬细胞，中性粒细胞巨噬细胞，中性粒细胞 - - NK细胞细胞, NK1.1T, NK1.1T细胞细胞 - - gdgdT细胞细胞, B1, B1细胞细胞模式识别受体模式识别受体(PRR): TLR(PRR): TLRTLR识别不同的病原相关分子识别不同的病原相关分子体液因素体液因素 - - 补体：存在于血清中的具有补体：存在于血清中的具有 类似酶原活性的蛋白质类似酶原活性的蛋白质 - - 溶菌酶

27、：作用溶菌酶：作用G+菌胞壁肽聚糖菌胞壁肽聚糖 - - 防御素：广谱杀细菌、真菌和病毒防御素：广谱杀细菌、真菌和病毒 - - 细胞因子：细胞因子：TNF-a a，IFN-a/b-a/bReplication rate of extracellular bacteria with an average doubling time of 20 minutesWhy Do We Need An Innate Immune System?Dead within 24hrs != 2 x 1021Innate Immune System comprisesof a Cellular arm (cells

28、)and a Humoral (soluble factors)第七节：宿主非特异性免疫Cellular components - Monocytes/macrophagesNeutrophilsEosinophilsMast cellsDendritic cellsNK cellsHumoral components - Complement system* Acute Phase Proteins*Interferons (a/b/ga/b/g)From Bone MarrowBloodTissuesFrom Liver* All cells/T&NK cells第七节：宿主非特异性免疫N

29、eutrophils kill rapidly dividing bacteriaEosinophils - kill parasites (worms & flukes)NK cells - kill virus-infected cellsMacrophages kill intracellular pathogens(also sentinel cells raise the alarm following infection)Dendritic cells - activate adaptive immune responseMast cells trigger inflammator

30、y response第七节：宿主非特异性免疫Complement Coats (opsonises) pathogens with layer of molecules that cells of the Innate Immune System have receptors for (Complement receptors) Acute Phase - Similar to complement Proteins (Receptors for Mannose Binding Lectin and C-Reactive Protein) Also activate the complemen

31、t system Interferons - Activate cells to produce anti-viral proteinsSoluble Factors: 非特异性免疫亦称固有（天然）免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。 参与非特异性免疫的细胞主要包括皮肤黏膜上皮细胞、吞噬细胞、NK细胞、NK1.1+T细胞、T细胞和B-1B细胞 上皮细胞及其附属成分的作用 机械屏蔽作用、上皮细胞更新、呼吸道纤毛摆动等；分泌抗菌作用的物质；正常菌群；M细胞摄取细菌转运穿过M细胞，进入黏膜下结缔组织M摄取携Ag进入局部淋巴结产生特异性免疫应答。第七节：宿主非特异性免疫B

32、lood clotscabNeutrophilsresorbMacrophagesphagocytoseneutrophilsSkin cellsGrow over吞噬细胞的作用：吞噬杀伤和清除作用分泌细胞因子和其他炎性介质加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答抗肿瘤作用第七节：宿主非特异性免疫Main Assets优点优点: Rapid (minutes to hours for full activation) , covers the 4-10d for a primary response to develop Intense (essential role in inducing a

33、strong inflammatory response)Main liabilities缺点缺点: No adaptability, hence no protection from novel pathogens (new flu variants) No memory (an innate immune response is the same speed, type and intensity on the first or 10th exposure to a pathogen)第七节：宿主非特异性免疫Innate Immune Response 1st line of defenc

34、e At best: Can eradicate消除 infection At worst: Slows down/delays infection until Adaptive Immune Response is generated第七节：宿主非特异性免疫RELEASINGHISTAMINEMAST CELLDEGRANULATESSystemic InfectionIf the bacteria get into the blood 特异性免疫：获得性免疫特异性免疫：获得性免疫1、定义：出生后个体与病原体及其产物接触产生定义：出生后个体与病原体及其产物接触产生2、特点：不遗传、有针对性、

35、再接触该抗原明显升高特点：不遗传、有针对性、再接触该抗原明显升高3、组成：体液免疫、细胞免疫、黏膜免疫组成：体液免疫、细胞免疫、黏膜免疫I-I-感应阶段感应阶段II-II-反应阶段反应阶段III-III-效应阶段效应阶段抗原AgB细胞活化增殖分化浆细胞抗体发挥体液免疫效应体液免疫：由抗体起主要作用的免疫体液免疫：由抗体起主要作用的免疫I-I-感应阶段感应阶段II-II-反应阶段反应阶段III-III-效应阶段效应阶段抗原AgT细胞活化增殖分化致敏淋巴细胞CTL发挥细胞免疫效应Th1细胞免疫：由细胞免疫：由CTLCTL和细胞因子起主要作用的免疫和细胞因子起主要作用的免疫细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞

36、（淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）是白细胞的）是白细胞的亚部，为一种特异亚部，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。 粘膜免疫系统：粘膜免疫系统：由呼吸道由呼吸道, ,消化道粘膜下淋巴样组织消化道粘膜下淋巴样组织构成的免疫系统。构成的免疫系统。功能：功能：1 1、产生、产生sIgA, ,阻止病原体自粘膜入侵阻止病原体自粘膜入侵; ; 2 2、诱导全身粘膜系统免疫应答、诱导全身粘膜系统免疫应答. . 抗感染免疫抗感染免疫非特异性免疫非特异性免疫特异性免疫特异性免疫屏障结构屏障结构细胞作用细胞作用体液因素体液因素体液

37、免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫粘膜免疫粘膜免疫感染感染病毒病毒细菌细菌真菌真菌寄生虫寄生虫The innate immune system possesses only a limited number of receptors for specific structures on pathogensThere is no memory generated within the innate immune systemThese features limit the capacity of the innate immune system to mount efficient immune re

38、sponses to a rapidly changing population of pathogensHowever, the innate response is immediate, and does not require previous exposure to the pathogen for an efficient response第八节：宿主特异性免疫The adaptive immune response allows recognition of a wide range of varying pathogensA memory population of cells

39、is created that can respond more rapidly and efficiently to subsequent infectionsThe response to a primary infection is relatively slow (days)Only upon re-exposure is the adaptive response rapid and efficientCells of the adaptive immune system recognise specific pathogen antigensAntigens are molecules that induce an immune response through the activation of antigen specific lymphocytesMany different structures can act as antigens Proteins, DNA, lipids, carbohydrates第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免疫第八节：宿主特异性免