专题十 定量药物设计

1、专题十、定量药物设计n第一节 定量构效关系定义n第二节 Hansch分析构效关系n药物的化学结构因素与生物活性间的变化规律，称之为构效关系（structure-activity relationship,SAR）n分为定性构效关系和定量构效关系n定量构效关系（QSAR）：用数学的模式来描述有机小分子化合物（药物、底物、抑制剂）与机体有机大分子化合物及组织（蛋白质、核酸）之间相互作用的变化规律人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出世纪中叶就有人提出了它们的定

2、量关系式了它们的定量关系式:=F(C) 式中式中和和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。数与麻醉作用呈线性关系。直到直到20世纪世纪60年代，出现了年代，出现了3个个QSAR模型，即模型，即Hansch分析分析(Hansch analysis)、Free-Wilson模型模型(Free-Wilson model)和模式识别和模式识别(Pattern recognization)。其中应用较广的是。其中应用较广的是Hansch分析

3、。分析。Hansch分析 Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。药效与药物的3个基本性质存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应和立体效应。(一)基本操作步骤 1确定先导化合物(Lead)，改变其化学结构 的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。 设计不同性质的X并合成这些化合物。2定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。3计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电性和立体参数。4用回归分析建立Hansch方

4、程。lgP、和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合适的理化参数，用数学运算求得各系数1-3和常数4。方程的可行性需经统计学检验。5若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤1-4。 (二)结构参数 1疏水参数疏水参数 常用的疏水参数有分配系数常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数和疏水常数。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。值可查有关工具书，它具有加和性，分子的值可查有关工具书，它具有加和性，分子的分配系数分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计还可通过分子表面积和体积的计算获得。算获得。 如普萘洛尔分配系数

5、的计算：如普萘洛尔分配系数的计算：实测值为实测值为3.33。疏水参数也可采用高效液相色谱的疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的保留和薄层色谱的Rf值值等表征疏水性质的数据。等表征疏水性质的数据。还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数计算分子的分配系数。计算分子的分配系数。2电性参数电性参数采用Hammett常数。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。 0和分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。是取代基的电性常数，

6、与反应的性质无关。 例如取代的苯甲酸的解离，在例如取代的苯甲酸的解离，在25的水中，的水中，=1取代基为吸电子，取代基为吸电子，K K值增大，值增大，为正；取代基为供电子，为正；取代基为供电子，K K值减小，值减小，为为负。负。常见取代基的值如下： 这些参数可从有关的工具书中查到。这些参数可从有关的工具书中查到。此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性参数可作为电性参数。 3.立体参数立体参数n经典的立体参数是经典的立体参数是Taft立体参数立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参数基的大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系用下与水解速率常数的关系用下式表示。式表示。H和和X分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基X为为氢时，氢时，Es=0；其它取代基的；其它取代基的Es值均小于零。值均小于零。应用的限度nHanschHansch分析能预测同源物的生物活性，有助于分析能预测同源物的生物活性，有助于认识药物的作用机理，对合理设计药物有一定认识药物的作用机理，对合理设计药物有一定的指导作用，在实际运用中有的能成功，但有的指