抗原受体基因及多样性的产生

1、抗原受体基因及多样性的产生抗原受体基因及多样性的产生BCRTCR（H链链L链）链）（ 链链 链链或或 链链 链）链）Ag10n101410161014多肽链多肽链1014基因基因遗传？遗传？后天产生后天产生基因突变？基因突变？基因重排组合多样性基因重排组合多样性Yes一一. BCR基因及其表达基因及其表达（一）胚系基因（一）胚系基因(胚胎细胞的基因胚胎细胞的基因)胚系状态胚系状态BCR基因基因（未分化（未分化B细胞）细胞）HLV区区C区区V区区C区区V、D、J片段片段CV、J片段片段C基因片段间由无编码意义的内含子所隔开基因片段间由无编码意义的内含子所隔开分隔状态的胚系基因分隔状态的胚系基因

2、（无转录活性）（无转录活性）基因重排基因重排功能基因功能基因 （有转录活性）（有转录活性）（二）基因重排（二）基因重排（形成功能基因）（形成功能基因）H链为例链为例VDJCVDJCVDJCVDJC随机重排可形成的多样性为随机重排可形成的多样性为65 27 6=10530VH基因的重排可诱导基因的重排可诱导VL基因的重排基因的重排VJCVJCVJC（三）基因重排的实现（三）基因重排的实现一组特异性重组酶：一组特异性重组酶：识别识别重组信号序列（重组信号序列（RSS）切除切除被选片段之间的被选片段之间的DNA序列序列重新连接重新连接被选片段被选片段（四）（四）BCR多样性产生的机制多样性产生的机制

3、1. 组合造成的多样性组合造成的多样性重排多样性重排多样性VH=65 27 6=10530V =40 5=200V =30 4=120H链、链、L链配对的多样性链配对的多样性10530 200 120=2.5 1082. 连接造成的多样性连接造成的多样性不精确连接不精确连接（核苷酸丢失）（核苷酸丢失）N区核苷酸插入区核苷酸插入重组酶将选定片段间重组酶将选定片段间DNA切除切除末端转移酶将核苷酸加至末端转移酶将核苷酸加至N断端断端重新连接后插入的核苷酸称为重新连接后插入的核苷酸称为N区区结果：结果：连接部氨基酸变化连接部氨基酸变化连接部以后编码改变连接部以后编码改变GGC GTC GCG GAT

4、 ATC TAT GTA ACGT（只发生在（只发生在H链）链）3. 体细胞高频突变体细胞高频突变成熟成熟B细胞细胞（基因已重排形成功能基因）（基因已重排形成功能基因）抗原、抗原、Th、CK活化、增殖、分化活化、增殖、分化（生发中心）（生发中心）V区发生高频率的突变区发生高频率的突变各种亲和力各种亲和力BCR的的B细胞（升高和降低）细胞（升高和降低）高亲和力高亲和力BCR的的B细胞细胞选择选择（五）（五）BCR多样性和多样性和CDR3VH VL骨架区骨架区CDR1CDR2CDR3V VV VV VVDJVJ体细胞高体细胞高频突变频突变重排、连接、突重排、连接、突变变多样性主要发生在多样性主要发

5、生在CDR3对对BCR的特异性和多样性影响最大的特异性和多样性影响最大的是的是CDR3（六）（六）BCR基因表达的一些特点基因表达的一些特点1. 等位排斥和同种型排斥等位排斥和同种型排斥H 16号染色体号染色体 2号染色体号染色体 22号染色体号染色体1对对1对对1对对重排表达（随机）重排表达（随机）1条条1条条1条条等位排斥等位排斥只表达只表达1条条（非随机）（非随机）同种型排斥同种型排斥结果：保证结果：保证1个个B细胞细胞 只产生只产生1种特异性的种特异性的BCR和抗体和抗体2. Ig类别转换类别转换成熟成熟BIgM抗原、抗原、Th、CK活化、增殖、分化活化、增殖、分化浆细胞浆细胞IgG或

6、或IgA或或IgECK（转类）（转类）（特异性不改变）（特异性不改变）机理：机理：VDJ-C C -C 3-C 1-C 1-C 2-C 4-C -C 2C基因片段之间的再次重排，基因片段之间的再次重排，由基因片段前的转换区介导由基因片段前的转换区介导（Switch region, S区）区）VDJ-C 3C 1-C 1-C 2-C 4-C -C 23. 膜型膜型Ig和分泌型和分泌型Ig由由Ig基因在转录、加工中造成基因在转录、加工中造成VDJC-SC-MCVDJCSCVDJC-SC-MCVDJCMC转录转录RNA加工加工（分泌型）（分泌型）（膜型）（膜型）二二. TCR基因及表达基因及表达或或

7、只表达一种，只表达一种，已表达的抑制未表达的已表达的抑制未表达的（一）胚系基因和基因重排（一）胚系基因和基因重排 VDJC70-80 52 12 42 361 13 5 31 2 2 1胚系基因胚系基因重排过程与重排过程与BCR相似相似 基因先重排基因先重排DJVDJVDJC促进促进 基因重排基因重排VJVJC基基 因因 重重 排排（二）（二）TCR多样性产生的机制多样性产生的机制与与BCR类似类似无体细胞高频突变，无体细胞高频突变，N区插入较多区插入较多1. 重排多样性重排多样性2. 链和链和 链配对多样性链配对多样性3. 不精确连接不精确连接4. N区核苷酸插入区核苷酸插入 （ 、 链均发

8、生）链均发生）（三）（三） TCR多样性与多样性与CDR3CDR1CDR2CDR3VVJ或或VDJ+ 连接连接 + N插入插入识别识别MHC识别识别Ag肽肽CDR3决定决定TCR的特异性和多样性的特异性和多样性三三. T、B细胞的分化成熟细胞的分化成熟多能造血干细胞多能造血干细胞淋巴样干细胞淋巴样干细胞祖祖T 祖祖B（Pro-T、B）前前T 前前B（Pre-T、B）成熟成熟T 成熟成熟B外周淋巴循环外周淋巴循环骨髓骨髓 骨髓骨髓或胸腺或胸腺（一）（一） T细胞的分化成熟细胞的分化成熟表达功能性表达功能性TCR获得获得MHC限制限制形成自身耐受形成自身耐受双阴性期双阴性期CD4CD8DN T细胞

9、细胞 基因重排基因重排双阳性期双阳性期CD4+CD8+DP T细胞细胞 前前TCR（TCR 、pT ) 基因重排基因重排TCR 、 功能性功能性TCR阳性选择阳性选择单阳性期单阳性期 CD4+CD8或或CD4CD8+SP T细胞细胞获获MHC限制限制阴性选择阴性选择外周外周T细胞库细胞库对自身耐受对自身耐受阳性选择：阳性选择：CD4+CD8+ T 能与自身能与自身MHC-肽肽适当亲和力结合适当亲和力结合不能或亲和力过高不能或亲和力过高MHC I类分子类分子 结合结合CD4-CD8+ TMHC II类分子类分子 结合结合CD4+CD8- T克隆清除克隆清除凋亡凋亡结果：赋予成熟结果：赋予成熟T细胞识别自身细胞识别自身MHC分子的特性分子的特性 （MHC限制）限制）胸腺皮质，胸腺皮质， 胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞阴性选择：阴性选择：阳性选择后的阳性选择后的SP T细胞细胞高亲和力识别高亲和力识别自身肽自身肽-MHC其它其它胸腺胸腺DC、M 表表面自身肽面自身肽-MHC克隆清除或无能克隆清除或无能继续发育成熟继续发育成熟结果：结果： 清除自身反应性清除自身反应性T细胞