血管活性肽水平异常与心功能不全预后(一)

1、血管活性肽水平异常与心功能不全预后一 自90年代初，许多学者在调节肽与心功能不全heartfailure,HF尤其是充血性心衰CHF预后方面进行了深入研究，揭示HF预后和转归与某些活性肽平衡紊乱直接相关。本文就此研究进展做简要综述。1 钠尿肽系统钠尿肽系统包括心钠素ANP、脑钠素BNP和C型钠尿肽CNP。它们是结构同源的相关肽家 族。该类肽平衡紊乱与 HF预后有一定关系。近年研究说明，血浆ANP和N-末端心钠素N-ANP升高可以降低左心室功能不全 leftventriculardysfunction,LVD 和急性心肌梗死 acutemyocardialinfarction,AMI 后长期存活

2、率1同时，无病症HF患者与对照组血浆 C-末端心钠素C-ANP比拟无差异，C-ANP与N-ANP 无相关性，但该类患者血浆 N-ANP明显升高，有较高特异性和灵敏度2。Lerrnan等2 报道，70例轻型CHFNYHAI级患者血浆N-ANP平均升高至243pmol/L ,大于540pmol/L者 对无病症CHF检测灵敏度和特异性分别达90%和92%; NYHAH级和川W级 CHF患者血浆N-ANP进行性升高，均值分别为495pmol/L和840pmol/L。这说明血浆 N-ANP水平在CHF代 偿期即有意义上的升高， 而其它激素水平无明显变化。 故动态检测该指标可以早期诊断无症 状和轻型HF,

3、藉以早期治疗，延缓病程；同时也有利于中、重型CHF患者随访和病情预测。 无病症LVD向有病症HF开展过程中，血浆 ANP和N-ANP进行性升高能增加有病症 CHF患 者病死率1 , 3；无病症LVD患者血浆ANP轻度增加与HF死亡危险性及其临床表现的发 展无相关性，血 ANP显著升高可能仅在 HF演变有水钠潴留病症时出现3, 4。近期有资料1, 3指出，在AMI后HF和慢性BNP成比例显著增加，并高于血浆ANP水平。证实血浆 ANP、N-ANP和BNP升高对HF有重要的诊断和预后指标作用；在回归分析和 逻辑回归模型上,血浆 ANP、 N-ANP 升高对 HF 病死率,特别是左心室射血分数有不利

4、预后 的指标作用,两者对左心室收缩功能预测性比血浆 BNP 升高更好；但是除了左心室收缩功 能，血浆BNP升高可作为AMI后HF的诊断指标，并对其不良预后有判断作用。WeiChi-Ming等5分别对20例NYHAIn级轻型和川W级重型CHF患者进行钠尿肽系统监测，轻、重型 CHF者血浆ANP显著升高，血浆 BNP只有中、重型者中度升高，而血 浆CNP并无变化。同时放免组化染色发现CHF心室肌ANP、BNP和CNP密度显著增加；心房肌钠尿肽系统含量并不与循环浓度平行, ANP 下降,随病情开展 BNP 密度占优势, CNP 也有效增加，但水平低于ANP 5。CHF状态下，ANP对血管舒张效应明显

5、减弱，但CNP扩血管作用不减弱，这可能与HF时ANP作用外周血管的 ANPr-A受体下调，而 CNP作用血管的 ANPR-B 受体不受影响有关,致使 CHF 患者血浆 ANP、 BNP 升高,而 CNP 并不升高 motoyuki,1994 。上述说明，CHF患者ANP,特别是N-ANP早期即行升高，其进行性升高与病程开展密切 相关。CHF血浆ANP水平与心功能分级相关，ANP愈高，那么心功能愈差；I、n和川"级CHF血浆N-ANP均值分别为243、495和840pmol/L，其对应的射血分数分别为49%、44%和27% 2血浆N-ANP比C-ANP水平更能反映 CHF的意义，血浆

6、ANP、N-ANP和 BNP升高对HF预后有指标作用。ANP代偿性增加，可减轻心脏负荷，以延缓病程。钠 尿肽系统在CHF有联动效应，单纯血浆ANP升高是早期或无病症 CHF的诊断指标；血浆ANP、 BNP同时升高，即 BNP升高可作为有病症 CHF的指标；血浆 CNP升高并不是 CHF的特征。 实验性CHF证明，血ANP单纯性升高有助于早期 HF的病理生理性代偿。在急性 HF,尽管 有动脉高压的刺激， ANP活动足以抑制肾素-血管紧张素系统 RAS，并维持钠水平衡Lee,1989；在慢性重型CHF, RAS从ANP抑制活动中逃脱，ANP失去代偿性保护，同时ANP 和肾素分泌释放增多,表现为失代

7、偿 ANP 进一步升高,使心功能恶化,并与心脏压力与心 脏肥大正相关5故药用ANP治疗CHF已步入临床。人工合成BNP可作为治疗失代偿 CHF患者的有效治疗剂。BNP静脉输注治疗 CHF,观察到患者肺毛细血管楔压、肺动脉压、平均 动脉压、心房压和体循环血管阻力显著降低；同时拮抗醛固酮、减少心脏前负荷，使心指数、射血分数显著增加，并有运动代偿作用，作用强度与持续时间有剂量依赖性，且无副作用6，7。这说明BNP分泌增加或应用 BNP可以改善失代偿 CHF的血流动力学，为 BNP治疗重型 CHF提供了依据。2 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)近期报道，无病症 LVD患者早期血浆去甲

8、肾上腺素(plasmanorepinephrine,PNE)水平升高，对心血管病病死率、与 HF起病相关病情的开展或急性心肌缺血综合征的预后有重要的判断意 义4。PNE水平是有病症 CHF患者临床病情的一个预后指标，PNE升高那么病情趋于恶化，反之，病情缓解，开展缓慢 (swedberg,1990)。Ben edict等在长达930960天的标准化调查 中报道，不同年龄、性别、病因、程度的CHF, PNE水平升高是最重要的病死率预后因素，并且PNE增加也预示CHF相关病症有加重的危险，需住院治疗；同时发现PNE高于393pg/ml 比低于此值者的心血管病病死率(P二0.02)、各种原因造成HF

9、患者的病死率(P=0.002)、住院患者病死率(P=0.0001)、患者住院治愈率(P=0.005)、HF患者恶化率(P=0.002)和心肌缺血开展 率(P=0.001)均显著升高4，故无病症 CHF患者先期PNE浓度明显升高超过 393pg/ml者， 即可预测CHF的临床结局不良。微神经血管造影研究已经证实CHF患者交感神经活性与高PNE水平之间有相关性，提示在充血性病症出现之前PNE升高即反映心交感神经活性增加，继以损害生理性血管舒张功能，可以促进HF并发症的开展，进行性增加心脏负荷，损害心肌结构与功能，并促发室性心律失常(Benedicl,1994)。这进一步说明PNE升高对CHF的预后

10、作用。大多数LVD患者的病因是缺血性心脏病，PNE升高与无病症LVD患者心肌梗死的开展密切相 关。这提示有心梗病史或其它缺血现象的HF患者，继心肌缺血发作之后，其病情的开展是更加危险的，设想PNE进行性升高在促进 HF开展的同时，也促进心肌缺血综合征的开展4。PNE升高引发心肌缺血现象的机理尚不明了，可能与其促进血小板聚集、血栓形成和加快心率而增加心肌耗氧量以及室性心律失常开展的因素有一定关系4。故在急性心梗后，长期或短期B受体阻断疗法有助于近期AMI的好转或防止其再发，同时可以减轻或改善 HF患者的心功能(CIBISinvestigators,1994)。综上所述，PNE水平的上下对预测无病

11、症LVD患者的进程具有重要的指标作用，调整去甲肾上腺素的释放或作用，可以改善CHF的预后或降低其病死率。3 肾素-血管紧张素系统(reninangiotensinsystem,RAS)许多资料报道，RAS升高对CHF预后有一定的意义。CHF患者血浆和心脏局部 RAS活性增加， 心肌mRNA活性同时增加，说明RAS亢进与CHF发病及其进展密切相关8，9。血浆肾素活性(plasmareninactivity,PRA)水平增加与有病症 CHF患者病情开展和病死率有相关性，而无 病症LVD患者初期RAS很少或不活化，不显示明显的刺激作用，只引起PRA轻度升高，未必与临床病情开展相关；CHF患者PRA升

12、高，可以加强利尿剂的作用；而非利尿剂量治疗时， 无病症LVD患者PRA是正常的4。内皮功能不全是 CHF的早期表现，它介导了血浆及心 肌RAS和AiI水平升高，而后者升高又诱发了内皮素的活化，进而在CHF状态下，血浆 AiI升高和心脏局部AII及其受体表达增加，与血浆内皮素升高和心肌内皮素及其受体表达增加 有协同性，两者对 CHF心脏肥大和肺动脉高压(PHTN)形成有重要的病理生理意义10。血 管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以改善CHF患者RAS增加引起的有害作用，使心功能得以改 善，其已成为CHF治疗的常规药物。联合应用AiI受体阻滞剂和最大剂量 ACEI治疗CHF，以 完全阻断RAS,可以平安地降低动脉负荷，进一步改善血流动力学状态，同时适量应用ACEI能稳定心功能和动脉血压，显著降低AMI4周后严重CHF的发病率和病死率11。ACEI可刺激CHF心脏