糖皮质激素对严重感染及感染性休克的治疗作用

1、继续教育园地(危重病医学系列第20讲作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院糖皮质激素对严重感染及感染性休克的治疗作用刘大为曾正陪严重感染及感染性休克多年来一直是危重病人死亡的主要原因。虽然经过彻底的清除感染灶、合理应用抗生素、积极的血流动力学支持及提高氧输送,感染性休克的死亡率仍然大于50%。对糖皮质激素在严重感染及感染性休克中的治疗作用已经进行了多年的争论。早在20世纪80年代,有报道认为糖皮质激素对严重感染及感染性休克并无治疗作用,甚至可能导致病情的恶化。90年代初,又有两项荟卒分析发现类似的结果。之后,糖皮质激素作为严重感染及感染性休克治疗的临床应用明显减少。但

2、近年来由于对严重感染及感染性休克发病机制认识理解的逐渐深入,已经有越来越多的临床和基础研究发现了糖皮质激素对感染性休克有益的治疗作用。目前,对全身炎症反应综合征(SIRS 的研究正在接近严重感染时机体反应及器官功能改变的内涵。使人们对感染和机体的炎症反应这一对矛盾的统一体有了新的诠释。更进一步认识到感染所导致的应激状态有其明显的特殊性。从而,以不同的角度重新认识糖皮质激素的治疗作用,可能有助于在目前基础上进一步提高严重感染及感染性休克病人生存率。有人甚至将之称为糖皮质激素的第二次生命(A second birth 。正常的应激反应可刺激下丘脑2垂体2肾上腺(HPA 轴的功能改变,使其腺体分泌功

3、能放大增强。这时皮质醇的分泌增加,血中皮质醇浓度升高。HPA 轴自身的负反馈调节减弱。同时由于肝脏对皮质醇的清除能力下降,使血中皮质醇水平升高。另外,由于血浆中与皮质醇结合的蛋白或白蛋白的减少,也使游离皮质醇水平增加。这种反应是使机体在特殊状态下维持器官功能、内环境稳定的重要保证。已经有大量报道证实皮质醇对组织细胞的保护性作用。如,皮质醇可以防止感染等原因对血小板活化系统的激活;可以抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS 的活性,从而减少一氧化氮的过量产生;可以防止或减少单核细胞等炎症细胞释放肿瘤坏死因子(T NF 和白介素(I L 21等炎症介质;可以通过对磷脂酶A2的抑制而减少前列腺素的生成。同

4、时,皮质醇还可以促进儿茶酚胺的生物合成,增强靶器官对儿茶酚胺的反应程度,改善血管通透性,增加血管加压素、血管紧张素及内皮素等物质的血管收缩作用的效果。另外,皮质醇对促炎介质(如:T NF 、I L 21、I L 26、I L 28、I L 212、2干扰素等有明确的抑制作用,而对抗炎介质(如:I L 24、I L 210、I L 213等的抑制作用不明确,甚至可能有一定的增强作用。糖皮质激素对循环功能的稳定作用早已为人们所熟悉,如肾上腺皮质功能低下时可以血压调节异常和低血压为常见表现。感染性休克时的循环功能紊乱以血管收缩舒张调节异常为主要特点,表现为体循环阻力下降,血压降低。同时也可出现肺循环

5、阻力增加。心输出量虽然可以正常或增加,但早期的心室射血分数的下降仍然提示心肌功能受损的存在。皮质醇可以明显地增强心血管系统对内毒素的耐受性,增加感染性休克时循环系统对儿茶酚胺类药物的敏感性。曾有动物研究发现,应用皮质醇拮抗剂RU486可在不改变心输出量的情况下使平均动脉压力下降20mm Hg 。从而提示皮质醇在维持体循环阻力方面起重要作用。从这些作用机制和结果中可以看出,糖皮质激素有助于机体在应激状态下的内环境稳定,减缓过度的炎症反应及其所致的后果。糖皮质激素的这些作用特点正是在严重感染及感染性休克的临床治疗中希望得到而难以实现的关键所在。然而,一些研究却发现相反的结果。有人认为,感染性休克时

6、的血浆基础皮质醇水平的升高与病人的死亡率增加有明确的相关性。这种现象被称之为“食物充足的饥饿状态(starvation in plenty ”。也就是说,虽然有较多量的皮质醇存在,但靶器官却不能充分的利用。严重感染或感染性休克时机体对糖皮质激素反应的这种复杂性可能是由于机体对糖皮质激素的阻抗作用和HPA 轴功能的改变。严重感染或感染性休克不可否认的是较强的应激因素。但是,在引起机体应激反应的同时,过度的炎症反应可严重地影响HPA 轴的功能及皮质醇的作用效果。已经有资料证明。T NF 抑制促皮质激素释放因子(CRH 对促皮质激素(ACTH 的促释放作用。T NF 、转移因子(TG F 2等可抑制

7、ACTH 对皮质醇合成及释放的促进作用。另一方面,过多的炎症介质可以通过改变糖皮质激素受体的作用,而引起靶器官或组织出现糖皮质激素的阻抗作用。T NF 、I L 21、I L 22、I L 26、I L 213、2干扰素等已经被证实可降低糖皮质激素受体的敏感性。I L 22与I L 24或I L 213的联合作用可使炎症部位糖皮质激素受体的亲和力明确下降。这种阻抗作用可能与炎症介质激活转录因子(AP 21、NF 2B 有关。这种阻抗呈浓度依赖性。这时机体的反应与肾上腺皮质功能减退不同,表现出以基础糖皮质激素水平正常或升高,而ACTH 刺激试验与激素的基础水平并无相关性的相对性肾上腺皮质功能不足

8、(relativeadrenocortical insu fficiency,RAI。30%50%,甚至高达75%的感染性休克病人存有RAI。从而可见,过多产生的炎症介质导致了糖皮质激素受体功能的改变,产生对糖皮质激素的阻抗。使得严重感染或感染性休克时的应激反应调节更具有复杂性和特殊性。对于原发性肾上腺皮质功能低下的病人,补充外源性糖皮质激素有明确的理论基础和临床可行性。但是,在严重感染或感染性休克的治疗中应用糖皮质激素却经历了复杂而崎岖的过程。曾有临床研究发现,补充糖皮质激素可以明显减缓SIRS的临床反应,使体温、心率容易控制,血压趋于稳定,循环系统对血管活性药物的敏感性增强。但大剂量、短时

9、间应用糖皮质激素并不能减缓激素的副作用,不能改善严重感染或感染性休克病人的预后,甚至可能增加死亡率。短时间使用后停用糖皮质激素可导致病情的反复,甚至进行性恶化。继续应用激素有可能再次使病情缓解。由此,小剂量、较长时间应用糖皮质激素可能是较好的选择。一项前瞻、随机、双盲、对照研究发现,连续5天应用氢化可的松100 mg,每天3次,不但可以明显改善感染性休克病人的临床表现,而且使28天死亡率下降31%。作者甚至认为,糖皮质激素的有益作用与肾上腺皮质功能的改变无关,早期停止应用儿茶酚胺类药物对改善预后可能有积极的作用。另一项针对严重感染及感染性休克的常见并发症急性呼吸窘迫综合征(ARDS的临床研究中

10、发现,每天应用甲基强的松龙2mg/kg,连续32d,可以明显改善肺功能,降低多器官功能障碍综合征(M ODS的评分,大幅度降低住院死亡率。在正常情况下,血中皮质醇的浓度约为140690nm ol/L (524g/d L。但危重病人血皮质醇浓度则有很大的变化范围,尤其是严重感染和感染性休克病人的血皮质醇水平可波动于19511040nm ol/L(7.1400g/d L。然而,并不是所有感染性休克病人的血皮质醇水平都呈升高状态,约有50%的病人在感染性休克时血皮质醇水平低于500nm ol/L (20g/d L。由此可以看出,在临床上很难明确地判断出严重感染或感染性休克时血浆皮质醇水平的正常与否。

11、ACTH 刺激试验可能有助于在此基础上进一步判断严重感染或感染性休克时HPA轴的功能变化情况。综上所述,严重感染和感染性休克所导致的应激反应有其明确的特殊性。越来越多的研究发现,过多炎性介质的作用导致了HPA轴功能的改变及出现靶器官对糖皮质激素的阻抗。大剂量、短时间应用外源性糖皮质激素并不改善严重感染或感染性休克病人的预后,甚至可能加速病情的恶化。小剂量较长时间补充外源性糖皮质激素有助于感染性休克的恢复,有可能降低死亡率。思考题:11什么是相对性肾上腺皮质轼能不全?21糖皮质激素对全身炎症炎反应综合征有何影响?31糖皮质激素对循环功能的作用是什么?(收稿日期:2002204208(本文编辑:李

12、群心力衰竭诊治继续教育专题研讨会征文通知心力衰竭是严重威胁人类生存、健康的疾病。随着年龄的增长,其发生率亦逐渐升高。近年来,心力衰竭的诊治虽有较大进展,但是仍面临诸多挑战。为了推动心力衰竭有关问题的研究,促进临床诊治水平的提高,美国医学会杂志(JAM A中文版和中华医学杂志编辑部拟于2003年5月在北京联合举办“心力衰竭诊断与治疗”继续教育专题研讨会。现开始征文。征文内容:(1不同类型及原因所致心力衰竭的发生及其流行病学研究;(2不同类型及原因所致心力衰竭的临床诊治经验及教训;(3慢性心力衰竭诊疗指南解读;(4有关新药物、新技术、新方法在心力衰竭临床诊治中的规范应用;(5慢性心力衰竭防治模式的探讨;(6护士在慢性心力衰竭防治中的作用。来文字数请控制在4000字以内,并附1000字以内的论文摘要(同时请以W ord版本3.5寸软盘挂号或发E2mail寄来。论文评审录取后,收入专题会议论文汇编,并予论文