肝细胞癌诊治新进展

1、肝细胞癌诊治新进展         10-09-03 09:58:00     作者：吴力群    编辑：studa20【关键词】  癌，肝细胞·诊断·治疗就全球而言，2002年肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占所有新诊断恶性肿瘤的6%，其中半数以上发生在我国1。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染是HCC最重要的病因。我国主要由HBV感染引起

2、，西方和日本等地区则多由HCV感染所致。近年来我国酒精性肝硬化发病率上升，对HCC发病率的影响不容忽视。1HCC的诊断随着影像学技术的进步和对乙型肝炎及肝硬化定期检测人群的增加，对小HCC（2 cm）患者的检出增多，为HCC的早期治疗提供了有利条件。然而，部分小HCC的确诊困难，经放射学或病理检查难以确定。其不典型增生结节与早期HCC的鉴别问题尚未解决，特别是影像学不典型的患者（如无造影剂动脉期摄取与静脉期或后期迅速廓清的征象）。此类小结节的病理诊断对于资深的病理学医师来说非常具有挑战性。血清学标记物对HCC早期诊断准确性不高。已有报道探讨组织标记物用于HCC的诊断，包括全基因组DNA芯片或定

3、量实时逆转录聚合酶链反应研究鉴别早期HCC的标记物（如热休克蛋白70和端粒酶逆转录酶等）。也有提出包含13个基因组合的分子指标，包括端粒酶逆转录酶、拓扑异构酶a基因和血小板源性生长因子受体。最近报道，基因芯片产生的120个基因标记可鉴别HBV患者中的不典型增生结节和HCC。蛋白质组学研究迄今尚未发现可提供信息的HCC标记物。近来已提出将3个基因（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、淋巴管内皮细胞透明质酸受体1和survivin）组合作为早期HCC的分子诊断，在70多例标本中检验其准确率为85%95%。另一项研究以PCR的阵列平台为基础分析了HCC患者中3 072个基因的表达，确定了一种20个基因的标签，可作

4、为复发的独立预测指标。最新研究表明，HCC患者癌周肝组织的基因表达谱与患者的生存高度相关，提示癌周肝组织中存在与患者生存密切相关的基因表达标记2。2HCC的分期对癌症患者通过分级或分期系统进行预后评估，是确定治疗方向的重要环节，是选择最恰当的治疗方案、避免过度医疗的重要依据，而且是对不同治疗方案进行研究比较的基础工具。由于HCC的生物学特性，且多数伴有病毒性肝炎和肝硬化的背景，干扰对其预后判断的准确性。1985年提出的Okuda分期因难以区分早期肝癌和进展期肝癌现已被废弃。许多资料显示传统的TNM分期对HCC患者预后的分类作用局限，已很少用于肝癌患者。CLIP（cancer of the li

5、ver italian program score）3评分将肿瘤负荷分为肝脏受累超出或低于50%，因而无法确认早期患者。1999年巴塞罗那肝癌小组提出了BCLC分期系统（the Barcelona clinic liver cancer staging）4-5，其目的是能区分出较早期的、有可能在“根治”中受益的患者，并能给予治疗选择上以指导。该系统将HCC患者分为0、A、B、C、D等5期，0期和A期为能接受根治性治疗的患者，B期和C期为不能采用根治的患者，D期为晚期患者（预计生存时间不超过3个月）。BCLC分期的有效性已获外界验证，并获美国和欧洲肝病学会认可。3根治性治疗肝切除术和肝移植术是H

6、CC患者首选的治疗手段，早期病例的5年存活率达60%70%。术前充分评估肝储备功能和大HCC潜在肿瘤转移的可能性使肝切除术的并发症发生率显著降低，大HCC患者的长期存活率有了明显提高。肝功能评估已从Child-Pugh分级的大体评估改进为更加精细的测量，如15 min吲哚青绿潴留率和肝静脉压梯度10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）等指标。HCC肝切除术后5年复发率可达70%，大部分复发属肝切除术时未发现的肝内转移灶，而小部分属新发肿瘤。前者多发生在肝切除术后2年内。我们对355例HCC患者行肝切除术（19962005年），其总体1、2、5和10年存活率分别为90.52%、78

7、.92%、54.25%和23.57%，统计学分析表明肿瘤大小、肿瘤数目、卫星灶、肝外侵犯和肝门淋巴结癌转移、门静脉癌栓和病理组织学分化等因素是影响患者生存的高危因素。其中肿瘤直径2 cm、25cm与5 cm的患者其肝切除术后的平均生存时间是120、102和45个月；不伴有与伴有门静脉癌栓的HCC患者相比平均生存时间是90和38个月（P0.000）。肝移植是HCC伴有严重肝功能失代偿患者的首选治疗。单结节5 cm或多结节（3个结节3 cm）、无大血管侵犯和转移者是HCC肝移植的适应证（Milan标准）。虽然符合Milan标准的HCC患者肝移植后的复发率低，但使一部分肝功能差的HCC患者失去了救治

8、的机会。国内外不少学者提出了多个不同的肝移植扩展标准，除均限制大血管侵犯，淋巴结转移及肝外转移的要求外，主要对肿瘤大小和数目的要求不尽相同。此虽能使更多的HCC患者受益，尚有待高水平的循证医学证据验证。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）已被广泛用于HCC小结节的治疗。直径3 cm的肿瘤完全缓解率超过80%，而直径35 cm的肿瘤的缓解率仅为50%。随机对照研究表明，RFA与肝切除术治疗小HCC的存活率相似6。RFA适用于较大肿瘤（35 cm）、多发肿瘤（3个结节3 cm）、肝功能失代偿（Child-Pugh B级）的患者。小HCC经RFA治疗后的1年复发率18%

9、22%、2年复发率30%48%、5年复发率83%，多因素分析表明复发与低血小板水平（1.0×1011 L-1）、肝纤维化的程度、肝硬化、凝血酶原时间80%、多发结节和组织学Edmondson分级（、级）有关。由于RFA对邻近器官（如胃肠道、胆囊、胆管和肺）潜在的热损伤，约15%的HCC患者不适合RFA治疗。邻近大血管（直径3 mm）的肿瘤（距离5 mm）由于热衰减作用需在RFA前应用无水乙醇注射来弥补，或阻断邻近的静脉或手术中阻断肝门应用7。尽管这些治疗获得了较好的效果，但即使作为首选时仍不能取得与手术切除相同的缓解率和转归。由于无水乙醇扩散被肿瘤内纤维间隔和（或）肿瘤包膜阻断，从而削弱了该治疗的根治效能，尤其是在2 cm的肿瘤。相反，RFA所产生的能量可诱导肿瘤凝固性坏死，产生一个非肿瘤组织的“安全环”，从而可消除邻近的小卫星灶。RFA+经皮无水乙醇注射联合治疗的疗效（肿瘤控制和长期生存）优于单独RFA治疗。4姑息性治疗经肝动脉栓塞（transarterial embolization，TAE）或栓塞