转化生长因子β与心血管重构关系研究进展

1、转化生长因子与心血管重构关系研究进展文章编号：1004-3934(2000)02-0115-03分类号：Q51；文献标识码：AAdvance in Research of the Relation Between TGF- and Cardiovascular RemodelingTANG Bing,LIU Shi-yu(Department of Cardiology of Chengdu Army General Hospital,Sichuan,Chengdu,610083)转化生长因子(TGF-)是多功能的调节因子，它参与发育过程、免疫反应、组织对损伤应激的反应及修复过程1。随现代分子

2、生物学技术及细胞培养等实验方法的日趋成熟，对TGF-在心血管疾病中的作用有了新的认识。心血管重构是高血压、冠心病、心力衰竭的重要病理生理改变，与心血管局部的肾素-血管紧张素系统有关，血管紧张素通过调节TGF-在心血管中的表达而促进重构的发生、发展2。通过对TGF-的研究将促进重构的发生、发展机制探讨，从而指导临床治疗。1TGF-及其受体分型TGF-是由两个氨基酸多肽链单体组成的分子量为25kD(25ku)的二聚体，有五种异物体(TGF-1TGF-5)，在哺乳动物中存在最多的是TGF-1、TGF-2、TGF-3三种形式，体内许多正常或恶性组织及体外培养的细胞株中都可检测到3。TGF-的受体有、种

3、类型，型是280kD(280ku)的高亲和力受体，在胞浆中存在的时间很短，不能介导TGF-的生物活性；型是80KD(80ku)的高亲和力受体，属丝氨酸/苏氨酸激酶；型是一种跨膜蛋白的激酶，有75kD(75ku)和65kD(65ku)(ALK-5，ALK-2)两种亚型，与型受体相结合产生系列的激酶反应而完成TGF-的生物活性4。2TGF-的生物活性TGF-是控制细胞生长、分化的调控因子，参与胞外基质构成及降解，具有抑制和促进双重作用。2.1对血管平滑肌细胞生长及迁移影响：TGF-对血管平滑肌细胞的促生长作用取决于细胞密度和TGF-浓度，且与TGF-受体表达类型有关。Goodman和Majack5

4、证实高密度细胞表达高亲和力受体、型，低密度细胞表达低亲和力受体型，低浓度TGF-通过高亲和力受体刺激脱氧核糖核酸(DNA)合成，高浓度TGF-则通过低亲和力受体抑制DNA合成。TGF-对血管平滑肌细胞的增生效应还可通过升高平滑肌细胞的凝血酶受体表达而实现6。TGF-还参与平滑肌细胞的迁移，在内皮细胞和平滑肌细胞的双层培养中发现，内皮细胞的促平滑肌细胞迁移作用，是通过释放血浆酶原激活抑制因子-1抑制平滑肌细胞TGF-1活性而实现7。2.2对心脏发育及胞外基质代谢的影响：TGF-在新生大鼠心脏、肥厚心脏和心梗周围的心肌中表达增加，说明其具有潜在的生长和修复作用。在心脏的胚胎发育期，TGF-能诱导一

5、系列肌原纤维蛋白如肌球蛋白重链、-肌纤蛋白、肌钙蛋白合成，促进心肌、间隔及瓣环构成，当TGF-3表达缺陷时，则瓣环构成障碍8。Thompson等9研究发现心肌缺血时，首先是TGF-1信使核糖核酸(mRNA)表达增加，继之、型胶原mRNA表达增加，TGF-1可能通过旁分泌和自分泌调控胶原、纤维粘连蛋白基因表达。Eghbali等10也证实在培养兔心肌成纤维细胞中加入TGF-1，能使、型胶原、纤维粘连蛋白mRNA及蛋白水平表达增加。还有人研究发现TGF-能通过刺激纤维蛋白酶原激活抑制剂的产生而促进胞外基质的降解，说明TGF-1在胶原网架重构中具有重要作用11。3TGF-s在心血管重构中的作用心血管重

6、构包括心肌细胞肥大、成纤维细胞和平滑肌细胞增生及迁移、胶原网架改建，TGF-s在其中具有重要作用。3.1在心脏重构中的作用：Li等12应用免疫荧光和原位杂交技术研究发现，在超压力负荷大鼠左心室肌的冰冻切片中，TGF-1表达增加且染色从胞浆及肌纤维膜转移到胞核，TGF-2表达无变化，TGF-3在T管、胞浆、胞核中的表达显著下降。在左室肥厚发展过程中TGF-1和TGF-3的重新表达及TGF-1、2、3在胞内的不同分布，推测TGF-s对心脏有不同调控作用：TGF-1促进左室肥厚发展，TGF-3抑制左室肥厚。而我们应用4%多聚甲醛固定心肌，石蜡切片行亲和免疫细胞化学方法观察发现，TGF-1在胞浆表达增

7、加，7天达最高峰，在胞核的表达由术前的23%，逐渐减少，术后14天时核表达消失，而应用血管紧张素受体拮抗剂Losartan抑制肥厚后，胞浆表达明显下降，胞核表达阳性率增加到43%，推测TGF-1在胞浆的表达促进心脏肥厚，在核的表达抑制肥厚。心脏受超压力负荷刺激，产生血管紧张素(Ang)，增加了TGF-1在心肌细胞表达，一方面诱导c-fos、jun、ras等原癌基因表达，致心脏收缩蛋白幼稚型-肌球蛋白重链，骨骼肌纤蛋白、心房肽表达；另一方面通过与膜受体结合，激活细胞生长信息传递的第二信使如蛋白激酶C，有丝分裂蛋白激酶，诱导RNA和蛋白质合成，而致肥厚13，14。TGF-1在核表达抑制增生，可能通

8、过视网膜母细胞瘤抑癌基因产物(PRb)抑制胞核中的原癌基因c-myc表达，使细胞停滞于细胞周期的G1后期不能进入S期而抑制细胞增殖15。3.2在血管重构中的作用：Ward等16研究发现大鼠血管在球囊损伤后TGF-1、3，它们的受体(ALK-2，ALK-5，R)和TGF-反应物(V和3复合物)mRNA水平表达明显升高，应用酪氨酸激酶抑制剂能抑制上述改变，推测在血管损伤后有TGF-系统激活且依赖于酪氨酸激酶。Bary等17通过细胞培养发现在自发性高血压大鼠(SHR)血管平滑肌细胞中TGF-1表达增高，TGF-1促进平滑肌细胞的原癌基因表达而致细胞增生、肥大，同时刺激其它生长因子如碱性成纤维细胞生长

9、因子和血小板源生长因子产生而促进重构发展。3.3TGF-s与血管紧张素在重构中的关系：在培养的大鼠心肌成纤维细胞及心肌细胞中加入Ang，能诱导TGF-1基因表达，从而促进成纤维细胞有丝分裂和、型胶原合成及心肌细胞的原癌基因表达，而血管紧张素受体型拮抗剂能抑制Ang的上述作用，说明Ang通过型受体调控TGF-1表达而诱导心肌肥厚18。Sakata等19以叙利亚仓鼠BIO14，64周龄和20周龄为肥厚心肌病模型，研究发现左心室TGF-1mRNA的表达在4周龄时增加，20周龄时增加更显著，而血管紧张素原mRNA表达无显著变化，血管紧张素转换酶(ACE)活性在20周龄时增加，磷酯酰肌醇、磷酯酶C的活性

10、因Ang刺激而增加，第二信使二酰基甘油和三磷酸肌醇也同时大量释放，推测左心室TGF-1表达诱导BIO14.6的心肌肥厚，ACE活性增加及磷酯酰肌醇对Ang高度反应导致心肌肥厚的发展。有人研究发现Ang对SHR血管平滑肌细胞的增生效应系由于TGF-受体的不正常表达所致，WKY正常血压大鼠血管平滑肌细胞主要表达TGF-I型受体，内源性TGF-1通过型受体抑制Ang对WKY大鼠血管平滑肌细胞的刺激生长效应；SHR血管平滑肌细胞主要表达TGF-型受体，内源性TGF-1不能抑制Ang对SHR血管平滑肌细胞的刺激生长效应20。4结束语转化生长因子参与心血管重构，其调控将是心血管疾病治疗的新战略，包括重组蛋

11、白、特异的蛋白反应抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、不同的基因转录方法，这些战略成功应用于临床，将成为分子治疗的里程碑。作者单位：唐兵(成都军区总医院心内科四川成都610083)刘世玉(成都军区总医院心内科四川成都610083)参考文献：1Massague J.The transforming growth factor- familyJ.Annu Rev Cell Bio I.1990,6:597-6412Everett AD,Tuffro-McReddie A,Fisher A,et al.Angiotension receptor regulates cardiac hypertrophy an

12、d trandforming growth factor-1 expressionJ.Hypertension,1994,23:587-5923Maclellan WR,Brand T,Schneider MD,et al.Transforming growth factor-1in cardiac ontogeny and adaptionJ.Dirc Res,1993,73:783-7914Cheifets S The transforming growth factor- system:a complex pattern of cross reactive ligands and rec

13、eptorsJ.Cell,1987,48:409-4155Goodman LV,Majack RA.Vascular smooth muscle cells express distinct transforming growth factor- Receptor Phenotypes as a function of cell density in cultureJ.J Biol Chem,1989,264:5241-52446Waltenberter J.Modulation of growth factor action:implications for the treatment of

14、 cardiovascular diseasesJ.Circulation,1997,96(11):4083-40947Powwll RJ,Bhargava J,Basson MD,et al.Coculture conditions alter endothelial modulation of TGF-1 activation and smooth muscle growth morphologyJ.Am J Physiol,1998,274:H642-H6498Potts JD,Dagle JM,Walder JA,et al.Epithelial-mesenchymal transfo

15、rmation of embryomic cardiac endothelial cells is inhibited by a modified antisense oligodeoxy-nucleotide to transforming growth factor 3J.Proc Nat1 Acad Sci USA,1991,88:1516-15209Thompson NL Bazoberry E,Speir EH,et al.Transforming growth Factor beta-1 in aculte myocardial infarction in ratsJ.Growth

16、 Factors,1988.1:91-9910Eghbali M,Tomek R,Sukhatme VP,et al.Differential effects of transforming growth factor beta-1 and phorbol myristate acetate on cardiac fibroblasts:regulation of fibrillar collagen mRNAs and expession of early transcription factorsJ.Circ Res,1991,69:483-49011Rizzino A.Transform

17、ing growth factor-:multiple effects on cell differentiation and extracellular matricesJ.Dev Biol,1988,130:411-42212Li JM,Brooks G.Differential pretein expression and subcellular distribution of TGF beta 1,beta 2 ,beta 3 in cardiomyocytes during pressure overload induced hypertrophyJ.J Moll Cell Card

18、iol,1997,29(8):2213-2224J.13Shokei K,Ohta K,Hamagucchi A,et al.Angiotension induces cardiac phenetypic modulation and remodeling in RatsJ.Hypertension,1995,25:1252-125914Gibbons GH,Pratt RE,Dzau VJ,et al.Vascular smooth muscle cell hyperophy vs hyperplasia:autocrine transforming growth factor-1 expr

19、ession determines growth response to angiotensin J.J Clin Invest,1992,90:456-46115Pietenpol JA,Stein RW,Moran E,et al.TGF-1 inhibition of c-myc transcription and growth in keratinocytes is abrogated by viral transforming proteins with PRb binding domainsJ.Cell,1990,61:777-78516Ward MR,Agrotis A,Kane

20、llakis P,et al.Inhibition of pretein tyrosine kinases attenuates increases in expression of transforming growth factor-beta isoforms and their receptors following arterial injurJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(11):2461-247017Bray P,Agrotis A,Bobik A.Transforming growth factor-beta and receptor tyrosine-activating growth factors negatively regulate collag