药品生产管理验证概述

1、第一讲验证基本知识验证是一个涉及药品生产全过程的质量活动， 验证工作是质量保证的基础工作和常规 工作，是质量管理行政部门的一项常规管理工作。验证工作是企业的一个新型岗位群，企 业专职或兼职从事验证工作的人员匮乏。为了有序地开展验证工作，必须实施有效的验证 管理。制药企业的验证管理包括确定适当的验证组织机构，设定各级组织机构的职能，选 择必需的验证对象， 建立实施验证的基本程序以及验证文件的形成、 归档， 通过验证管理， 掌握验证工作的科学规律。第一节 验证的组织机构及其职能 制药企业应根据本企业的具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。一个已 运行多年的制药企业， 其药品生产及质量管理全

2、过程均建立有明确的 “运行标准” ，验证工 作的重点是考核 “运行标准” 制订的合理性及有效性， 一般由常设的验证职能机构来完成。 对于一个新建制药企业或者一个大型技术改造项目，验证工作的目的是确立生产及质量管 理的运行标准，有大量的验证工作须在较短时间内完成，因此，就需要成立一个临时性的 兼职验证组织机构。一、常设验证机构及其职能 制药企业的验证需要协调各职能部门的活动，通常由分管生产、技术、质量管理的企 业负责人或总工程师分管验证工作。在厂一级可组成由各部门负责人参加的验证指导委员 会，下设一个常设的职能部门来负责验证管理。 主管验证的负责人应有一定验证管理经验， 对实施GMP佥证负责；验

3、证部的工作人员应由生产、技术、质量、工程或其它专业技术人 员组成。验证项目的具体实施通常由若干验证小组承担，组长一般由验证部经理指定验证 部的某一成员担任，其他组员则来自验证对象的使用部门。1. 验证指导委员会的职责验证指导委员会从宏观上进行领导、在技术上指导本企业的验证工作。主要负责验证 的总体策划与协调、验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。2. 验证管理部门的职责(1) 负责验证管理及操作规程的制订与修订。(2) 负责日常的验证管理工作，其中包括：日常验证计划、验证方案的制订和监督实 施，日常验证活动的组织、协调。(3) 参加企业新建和改进项目的验证及新产品生产工艺的验证。(4)

4、验证文档管理。3. 验证小组的职责 验证项目实际上由数个验证子项目组成，由数个验证组共同实施完成。不同的验证小 组按照经过批准的验证方案，承担不同的子系统或设备的验证实施、验证资料收集工作。 例如， 制药用水处理系统各项目的验证则由设备验证小组、 工艺验证小组等共同实施完成。二、临时验证机构及其职能 临时验证机构一般是根据不同的验证对象而设立的。如对一个大型的技术改造项目， 有大量的验证工作须在较短时间内完成，就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。又 如常规生产中的故障调查及分析也是由兼职验证机构组织实施完成的。临时验证机构可称为验证领导小组，在人员安排上，主任委员由生产副总经理或总工 程师

5、来担任，常设验证机构兼验证办公室工作，而验证管理部门的负责人兼秘书长，设计 或咨询单位的专家为顾问，验证领导小组的成员由各车间主任、工程部主管、仓储部主管 以及质量管理部负责人组成。临时验证机构的职能可概括为：制订并审核验证方案、落实验证实施计划、组织员工 技术培训，协调企业各部门完成各自的验证计划。三、设计咨询单位及其职责 制药企业在新建或技改项目上，聘请设计或咨询单位的资深专家作为工艺验证顾问也 是可取的形式，他们在制定和协作实施验证方案时比较切合实际。他们的职责是：1. 提供技术方面的咨询服务；2. 提供验证方案的草案；3. 协助制药企业实施验证；4. 保证项目达到基本的设计要求。在明确

6、设计或咨询单位的职责的同时，制药企业应该意识到本身在验证管理中自始至 终是组织者和实施者的主体地位。四、制药企业各部门在验证中的职责制药企业内各主要职能部门在验证中的职责简要概括如下。1. 质量管理部门 制定验证总计划、起草验证方案、检验方法验证、取样与检验、环境监测、结果评价、 验证报告、验证文件管理。2. 生产部门 参与制订验证方案，实施验证，培训考核人员；起草生产有关规程；收集验证资料、 数据；会签验证报告。3. 工程部门 确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，提供设备操作、维护保养方面的培训， 提供设备安装及验证的技术服务。4. 研究开发部门对一个开发的新产品， 确定待验证的工艺条件

7、、 标准、 限度及检测方法； 起草新产品、 新工艺的验证方案；指导生产部门完成首批产品验证等。5. 其他部门 环境监控、统计、培训、安全等部门的工作也需要进行验证。如环境监控部门负责监 控厂区环境空气、水源的质量，而质量保证部门负责洁净室（区）的微粒与微生物的监控 等。第二节 验证的分类 为了研究和认证方便，验证一般按验证方式或按验证对象进行分类。一、 按验证方式分类（一）前验证 前验证是指新产品、新设备以及新的生产工艺正式投入生产前，按照设定的验证方案 进行的验证。前验证的目标主要是考察并确认设备、工艺的重现性及可靠性，一般适用于 产品要求高，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量

8、的生产过程。例如， 最终灭菌产品生产中所采用的湿热灭菌工艺、干热灭菌工艺以及除菌过滤工艺，无菌操作 产品生产中采用的灌装系统在线灭菌程序应当前验证。此外，产品的重要生产工序也需要前验证。 表 11 列举了不同制剂关键工序的质量特 性，前验证时可根据这些质量特性制订相关的验证方案。表1 1不同制剂关键工序的质量特性性剂型无菌性限菌性含量均一性溶出性最终火菌制剂火菌工序配制工序灌装工序无菌操作制剂除菌过滤工序无菌灌装工序冷冻干燥工序除菌过滤工序无菌灌装工序冷冻干燥工序固体制剂生产过程混合工序 制粒工序 压片工序 包装工序制粒工序 压片工序液体制剂生产过程配制工序灌装工序软膏剂、栓剂生产过程配制工序

9、灌装工序（二）同步验证同步验证是指在生产中运行某项工艺的同时进行的验证，实际上是特殊监控条件下的 试生产，同步验证既可获得合格产品又可得到证明“工艺重现性及可靠性”的数据。如泡 腾片的生产往往需要环境相对湿度低于20%,此时，空调净化系统是否符合环境设定的要求，可以选择同步验证的方式。（三）回顾性验证回顾性验证是以历史数据的统计分析为基础，以证实某一生产工艺条件适用性的验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制的状况，因而可靠性也更好。回顾性验证应具备以下条件：1. 一般应有2030批符合要求的数据；2. 检验

10、方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；3. 批生产记录应有明确的工艺条件。如以物料最终混合为例，如果没有设定转速， 应明确设备型号、转速、混合时间等工艺条件，只有这样，相应批的检验结果才有统计分 析价值；4. 生产过程中的工艺变量必须标准化，并始终处于受控状态，如原料标准、生产工 艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。同步验证、回顾性验证一般用于限菌制剂（如片剂、胶囊剂）生产工艺的验证，二者 通常可结合使用。 例如在移植一个现成的限菌制剂时， 如已有一定的生产类似产品的经验， 则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一定时间的 正常生产后，将生产中的各种数

11、据汇总起来，进行统计及趋势分析。系统的回顾及趋势分 析常常可以揭示工艺运行的“最差条件” ，预示可能的“故障”前景。（四）再验证 所谓再验证，系指经过验证的一项生产工艺、一个系统、一台设备或者一种原材料， 在使用一个阶段以后而进行的证明其“验证状态”没有发生飘移的验证工作。再验证主要包括以下几方面的验证：1. 强制性再验证 指药品监督部门或法规要求进行的验证。如无菌操作的培养基灌 装试验。2. 改变性再验证 指生产过程中由于主客观原因发生变更时进行的验证。如原料质 量标准的改变、产品包装形式的改变、工艺参数或工艺路线的改变、设备的改变等。3. 定期再验证 指对产品的质量和安全起决定作用的关键工

12、艺、关键设备，在生产 一定周期后进行的验证。如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化 系统等。二、 按验证对象分类（一）厂房与设施的验证1. 厂房验证厂房验证主要指厂房的性能认定。药品生产过程中的各个工序都可能有不同的厂房要 求，例如生产无菌产品的房间内表面是否易于清洁、人流和物流是否避免交叉、工艺设备 与建筑结合部位缝隙是否密封等都需要进行认定。此外，洁净室空气洁净度的确认也是厂 房验证的主要对象。2. 公用设施验证公用设施验证的重点是净化空调系统、工艺用水系统。如净化空调系统的能力认定，可用光散射粒子计数器来监测高效空气过滤器（HEPA的泄漏；制药用水处理系统应对原水水质、

13、纯化水与注射用水的制备过程、贮存及输送系统进行验证。此外，惰性气体、压 缩空气等也需要进行验证。（二）设备验证 对药品生产中使用的设备进行验证，其目的是对这些设备的设计、选型、安装及运行 的准确性和对产品工艺的适应性作出评价。验证所得到的数据可用以制订和修订设备操作 和维护保养的规程。设备验证包括四个阶段：1. 设计确认 通常指对拟订购设备的技术指标适用性的认定及对供应厂商的选定。 该阶段应考察设备的性能、材质、结构、设备配置的标准化程度以及是否便于维修保养等 内容。2. 安装确认 指设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。安装确 认的主要内容包括对设备计量及性能参数、安装环境及安

14、装过程进行确认。3. 运行确认 为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。运行试验过程中应考察 标准操作规程草案是否适用、设备运行参数的波动情况、设备运行的稳定情况、仪表的可 靠性等。4. 性能确认 指通过模拟生产试验确定设备的适用性。在这个验证阶段，考虑因素 有：（ 1） 验证批次可依据产品及设备的特点确定。 一般应做梯度试验和重现性试验， 每 一参数重复三次；（ 2） 对产品物理外观质量的检测，如片面色泽、重量差异等；（ 3） 对产品内在质量的检测，如含量、溶出度、均匀度、水分含量等；（ 4） 挑战性试验也是一种检验方法， 是指在正常设定的生产环境下， 设计出运行该 设备的最差条件（如压力、

15、速度等） ，确认设备的稳定性，即在此条件下也能正常运转，生 产出正常产品。（三）计量验证 计量管理系统是验证工作不可缺少的重要环节，离开了计量和校准，验证的可靠性就 失去了基础。设备、仪器仪表和测量装置的准确度是一个变量，这个变量是可以通过校准 来加以控制的，验证意味着控制变量。在日常生产活动中，计量和校准又是过程受控的重要保证因素。需要校准的仪器仪表 有：温度计、湿度计、压力表、电导仪、定时器、报警装置等，一些在实验室里所用的仪 器也要校准，如天平、色谱仪、质谱仪、 pH 仪等。（四）生产过程验证1. 生产环境生产环境的验证应按生产要求的洁净级别对室内空气中的尘粒和微生物含量、温度、 湿度、

16、换气次数等进行监测。对洁净室所使用的或交替使用的消毒剂也应进行消毒效果验 证。2. 生产设备 生产设备包括单机设备验证、生产联动线验证、设备清洗效果验证等。可以结合产品 工艺选用设备运行确认、性能确认方式。3. 质量控制方法 质量控制方法的验证内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。对检验方法验证的 内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验以及排除辅料干 扰的选择性试验。只有采用通过鉴定的可靠的质量控制方法检验才能证明生产过程的有效 性和重现性。4. 工艺条件在药品生产过程中，凡可能对产品产生影响的关键工艺都应经过验证。验证的工艺条 件要模拟实际生产中可能遇到的条件 （

17、包括最差条件） ，如混合、 制粒工艺的湿度条件、 容量注射剂灌装工艺的洁净度条件等。验证应重复一定次数，以保证验证结果的重现性。5. 清洗工艺 清洗工艺验证是指清洗工艺对设备或工具清洗有效性的验证。验证可通过目测、化学 检验及微生物检验等方法来证实所有与药品直接接触的生产设备及容器的清洁程度，其清 洁效果的评价标准有：（ 1） 接触药品的设备表面残留量少于日剂量的千分之一；（ 2） 接触药品的设备表面污染量少于10ppm；（ 3） 不能有可见的残留痕迹。6. 物料物料的验证除确认物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，还应对供应商的 工艺、管理质量做出评估及确认。（五）产品验证 产品验证是

18、证实某一工艺条件是否能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产 品，并根据验证的结果制订、修订产品的工艺规程。产品工艺变更，尤其重大生产工艺变更时必须取得药品监督管理部门的批准。申报产 品工艺变更时必须上报产品工艺变更验证材料，其内容包括：1. 产品质量的均一性、稳定性；2. 工艺参数设计的合理性、准确性；3. 生产过程控制方法与手段的可靠性；4. 设施、设备与物料的适用性。（六）计算机系统的验证 计算机系统的验证，是指用于控制生产过程、监控质量的数据系统验证，验证目的是 证实该系统运行的可靠性和重现性。计算机系统的验证内容包括硬件和软件两部分。硬件 是指计算机主机、外围设备（处理机等）以及

19、相关的生产设备或质量控制设备，软件是指 计算机的输入输出过程和“数据处理”过程。第三节 实施验证的程序我国 GM（P 1998年修订） 第五十九条规定： “应根据验证对象提出验证项目、 制定验证 方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 ”明 确阐明了实施验证的程序。一、实施验证的必要条件1. 企业必须具备 GMP基本条件 药品质量管理的实践证明，GMP是保证药品质量最基本的管理标准。在人员、设备、环境等条件偏离了GMP勺标准时，产品质量保证就失去了基础，企图用有限次数的验证试验去证明工艺的可靠性和重现性将没有任何实际意义。因此，GMP是实施验证的必要条件，

20、也就是说，不具备GMP基本条件的制药企业无法进行有效的验证。2. 不能用反证法 按照统计学的原理，在对产品无菌要求高，污染品所占比例小的 情况下，无菌检查存在极大的局限性。因此，灭菌工艺、无菌灌装工艺验证必须按前验证 的要求做，而不能采用成品无菌检查的结果来反证灭菌工艺和无菌灌装工艺的可靠性。同 样，固体制剂关键工序也不宜只用最终成品含量测定结果来反证工艺的合理性和可靠性。3. 回顾性验证应用的条件 回顾性验证应以相对稳定的工艺作为它的先决条件。只有相同工艺条件下获得的各种数据才可以使用，其批数一般应超过20 批，不得少于 6批。二、验证的基本程序1. 制定验证总计划制药企业的验证总计划是指导

21、一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件。制定 验证总计划应以我国 GMP为蓝本、参照欧美国家的 GMF制定。验证总计划应由验证指导委员会制定，其内容一般包括验证对象、验证目标及合格标准、 组织机构及其职责、 相关验证文件 ( 如厂房验证指南、 制药用水系统验证指南、 湿热灭 菌程序验证指南等 ) 、验证进度计划等。2. 提出验证项目 验证项目是验证总计划的子系统计划，一般由企业各职能部门提出，如生产设备验证项目由生产车间提出，生产工艺变更验证由技术部门提出，公用工程验证项目由工程部门 提出，检验方法验证项目由质量检验部门提出。验证总负责人批准后立项。3. 制定验证方案制定验证方案有两种方式

22、：一种方式是由设计单位或委托的咨询单位提供草案，经制 药企业的验证委员会讨论、修订后会签。另一种方式是由提出验证项目的部门起草，由质 量保证部门及项目相关部门会签。不同的验证对象应制定不同的验证方案，如设备验证方案、环境验证方案、介质确认 方案、生产过程验证方案、产品确认方案等。验证方案的内容有验证范围、验证目的、实 施验证的人员、测试方法、实施验证所需要的条件(人员、设备、仪器、物资等)、合格标准、漏项和偏差等。4. 组织实施验证小组是验证方案的实施者， 其成员来自几个相关职能部门、 并事先经过验证培训。 验证小组应严格按验证方案分工实施，验证的原始记录应及时、清晰并有适当的说明。验 证过程

23、中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差，甚至出现无法实施的情况，这种情况 称为漏项。漏项应作为验证的原始记录在记录中详细说明，并作为验证方案的附件，附在 验证报告中。5. 验证报告验证报告是一份由验证实施记录所组成的文件。当某一系统( 项目) 的所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告。一份验证报告的内容包括：(1) 简介 简要描述验证对象概况、验证的目的及内容。(2) 验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引。(3) 验证人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责。(4) 该验证方案依据的合格标准 说明该验证方案依据的参考资料，如药典标准或通 用标准 (如洁净区的级别 )

24、，应注明标准的出处。(5) 验证的实施情况和结果 说明验证试验的实施情况和主要结果(附验证原始记 录)。(6) 偏差及措施 总结验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。它们是 制订常规生产操作规程的重要背景资料。(7) 验证结论 明确说明验证对象是否通过验证并能否交付使用。三、设定验证合格标准 实施验证必须设定适当的验证合格标准，它是企业质量定位的基础。在设定标准时， 应遵守以下几个原则：1. 凡是我国有法定标准的应选用法定标准。如注射用水的细菌内毒素、化学指标、 注射剂的澄明度、片剂的片重差异等；2. 国内尚无法定标准可选用国际通用标准。如国际制药行业公认，非最终灭菌注射剂 3 批通

25、过 3000 瓶培养基的灌装试验，每批染菌率必须低于 0.1 (置信度 95 )，可作 为本企业设定验证标准的参考依据。3. 对既无国内法定标准，又无公认的国际标准可参照时，应慎重地从全面保证质量 的观念出发，选定合理的标准。如大容量注射剂灭菌前的微生物污染限度、管路在线清洗 剂的残留量等。第二讲 制药企业的文件体系与管理第一节 概述制药企业实施GMP需要标准化工作的支持，必须按照科学及标准化的管理模式制订出 企业的GMP实施细则，规范企业的一切活动。企业的GMP实施细则是通过各种管理软件体现出来，软件是指先进可靠的生产工艺、严格的管理制度、文件和质量控制，是以文件的 形式为依托。制药企业的文

26、件是指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施中的记录， 是质量保证体系的基本部分，涉及GMP勺所有方面。一、建立完善的文件体系的作用建立完善的文件体系对于制药企业是一个重要的工作，完善的文件体系是企业 GMP软件的基础，贯穿于药品生产管理的全过程。建立完善的文件体系是企业从传统的人治到符 合现代管理精神的法治的变革，药品生产全过程中的一切行为以文件为准，所有文件均按 照GMP标准建立，从无到有，从不完善到完善。从企业管理角度出发，各类文件建立的目的是取代传统的、以口授靠回忆形式来进行管理的模式，企业建立完善的文件体系能达到如下目的：行动可否进行以文字为准；一个行动怎样进行只有一个标准；可以避免

27、 语言上的差错与误解而造成的事故；任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进 工作提供了依据。完善的文件体系的建立从不同的角度规定了每个人的岗位责任，规定了所有物料从采购到成品形成及售后服务整个过程的详尽要求，让企业每一位员工知道自己应该做什么， 怎样去做，什么时候在什么地方去做，这样做的依据是什么，能达到什么结果。制药企业 建立完备的文件系统，不但可以避免因口头传达指令引起的生产管理失误，而且能使管理 走上程序化、规范化，使产品质量和服务质量有了切实保证。二、制药企业文件的类型 制药企业的文件很多， 用于生产控制的各类文件上千种， 大体归类可分为标准类和记录 （凭证、卡）两大类。（一）标准

28、类文件标准类文件根据标准的不同可分为下列三种：1技术标准文件 是由国家、地方、行业及企业所颁布和制订的技术性规 范、准则、规定、办法、标准和程序等书面要求。技术标准文件包括了产品工艺规程、质 量标准、验证方案等，如药典规定的注射用水质量标准。2管理标准文件 是指企业为了行使生产计划、指标、控制等管理职能， 使之标准化、规范化而规定的制度、规定、标准、办法等书面要求，如操作人员的卫生制 度、原辅料的取样制度等。3工作标准文件 是指以人或人群的工作为对象，对工作范围、职责、权限以及工 作内容考核等所提出的规定、标准、程序等书面要求。工作标准文件包括了岗位责任制、 岗位操作法、标准操作规程（SOP等

29、。（二）记录与凭证类文件记录类文件是反映实际生产活动中标准情况的实施结果，报表、台帐、生产操作记录等；凭证是表示物料、物件、设备、房间等状态的单、证、卡、牌等， 如产品合格证、半成品交接单等。根据现代制药企业实际状况，记录类文件大体上可分为 五大类，即生产管理记录、质量管理记录、监测维修管理记录、销售记录、验证记录，其 中生产管理记录包括了物料管理记录、批生产记录以及批包装记录。第二节 制药企业的文件制定与管理一、编制文件的有关规定制药企业的文件是质量保证体系的基本组成部分，涉及GMP勺所有方面，因而制药企业文件的编制必须以 GMP要求为准则，制定出适合企业发展的各项文件。企业在编制文件 时应

30、能注意以下几个要求：1文件应具规范性，文件标题应明确，能清楚陈述本文件的性质，确切标明文件的 性质，以便与其他文件相别。文件的文字用语要规范、简明、确切、易懂，避免用含糊的 词，编写顺序有逻辑性。2文件内容要做到合法性，符合国家对医药行业的有关法律、法规、法令及GMP的要求，不得与药事管理的相关法规相抵触。使用的文字应确切、易懂、简练，；指令性的内容必须以命令式方法写出。这是最基本的要求。3 文件要具有可操作性，文件规定的内容要适合企业的实际情况，企业经过努力是 可以达到的。4各类文件应有统一性，有便于识别其文本、类别的系统编码和日期、该文件的使 用方法、使用人等，便于文件的查找。文件表头、术

31、语、符号、代号、尺寸、打印字体、 格式等要求统一，文件与文件之间相关内容统一。5如需在文件上记录或填写有关数据，则在文件格式设计时应留有足够空间，以便 于填写内容；在文件各项内容之间，也要有适当的空隙；每项标题内容应准确。6.为了保证文件的严肃与准确性，文件的制订、审查、批准责任人均应在文件上签 字。文件不得使用手抄本，应按要求统一使用打印本，以防差错。7 文件中各种工艺技术参数和技术经济定额的计量单位，均应按国家规定采用国际 计量单位。8原辅料、中药材、成品名称应以中华人民共和国药典或国家食品药品监督管理部 门批准的法定名，适当附注商品名或其他通用别名。9文件应具改进性，在使用过程中不断完善

32、、健全文件系统，定期对文件进行复审、 修订。作为文件体系中的一大类，记录与凭证类文件在实际操作中应做到：（1）一致性：记录的内容与标准相一致，关键数据一定要在记录中反映出来。（2）合理性：根据填写数据的字符类预留足够位置；根据操作程序的先后，安排填写 数据。（3）负责性：每项操作均需有操作者签名，关键操作还应有核对人签名。（ 4）明示性：管理标准、操作标准与记录相结合。、参与文件制定人员的要求为确保各种文件制定的科学性、准确性及合理性，企业应建立负责GMP文件起草的组 织机构，挑选合格的文件制定人员。（一）文件起草人员文件的起草主要由文件使用部门负责， 文件起草人员必须具备良好的业务素质， 接

33、受过全面的GMP教育，有较强的实践工作经历，有一定的管理、合作、协调能力。制药企业 的文件起草人员往往是来自于生产技术部门、 质量管理部门、 销售部门的业务与管理精英， 根据GMF中对人员素质的基本要求，文件起草人员应具备以下几点基本素质：1需经过GMP学习和培训，了解、掌握 GMP勺要求。2能熟悉本专业的技术和管理，实践经验丰富。3掌握文件撰写基本要求。（二）文件审核人员 文件草稿拟定完毕后应根据文件的重要程度，由相关部门进行审核，对于审核人员的基本素质要求是：1经GMP学习和培训，掌握、熟悉 GMP勺要求。2熟悉本专业的技术要求和管理要求，敢于管理、善于协调。3掌握文件制定的要求。4有能力

34、对文件的内容和形式审查结果负责（三）文件批准人普通文件由相应职能部门批准，报 QA备案；重要文件需由 QA负责人批准；文件如涉 及生产线，则需由总工程师或企业技术领导批准。对于文件批准人员的基本素质要求是：1经GMP学习、培训及其他相关学习、培训，熟悉GMP要求。2懂技术、懂管理、敢管理，勇于承担责任。3具权威性，有平衡、协调能力。4具有产品质量高标准及持续改进的观念。 5具有规范化、标准化、科学化管理的概念和不断提高管理水平的观念。6有能力对批准的文件负责三、制定程序 一个制药企业的文件体系是由一个个文件组成，每个文件的制定都是由文件的起草、 审核、批准、生效、修订和废除等程序组成。 （一）

35、文件的起草在建立企业GMP文件起草组织机构后，根据文件的适用对象，由使用部门负责起草文 件，文件的起草人可为部门主管、 工段长或工艺员。 起草时起草人可与部门员工进行讨论， 听取意见，总结后编写；检验操作文件可由检验员起草。 编写时应明确最终那个岗位使用此文件。 （二）文件的审核与批准生效文件只有经过批准方可生效。 文件由使用部门起草后， 按文件制定的有关规定将文件初稿交由企业的 QA初审，分发至与文件相关的部门审核并提出审核意见，再由QA汇总转至起草部门进行调整。最终所写文件如只是普通文件，由相应职能部门批准生效，报QA备案；事关产品质量的重要文件由 QA负责人批准生效；文件如涉及全生产线，

36、 则需由总工 程师或企业技术领导批准生效。如具体来分类，质量管理文件可由总经理批准，其他文件 可由分管相应部门的副总经理批准；质量标准、工艺规程、批记录（空白） 、验证文件等由 质量管理部门经理批准。 （三）文件的修订与废除为适应生产发展需要， 文件应定期审阅， 及时修订， 并按文件的修改、 撤销程序办理， 文件修改、审阅、批准程序应与制订时相同。技术标准文件根据经济和技术水平的发展需 要，每隔23年修订一次；规格标准文件应按最新出版的国家药典或其他法定规格进行及 时修订。文件一经修订，该文件的相关文件 （ 或记录、报告、表格等 ） 也应作相应的修订。1文件需进行修订的条件当出现以下几种情况时

37、通常应考虑对文件的修订：（1）法定标准或其他依据的文件更新版本导致标准有所改变；（2）新设备、新工艺、新厂房的实施；（3）物料供应商变更，认为有必要修订标准文件；（4）产品用户意见或回顾性验证的结果说明应修订文件。2修订的程序 当有关文件使用部门根据需要对文件进行修订时，修订部门应先填 写文件修订申请，写明修订文件名称、编码、修订原因，经质量管理部门批准后按文件制 定程序修订。文件由起草人修订，附文件修订说明。修订格式是“及原文件的第几项修 为；增加”等等。3文件的废除 文件的废除由有关部门提出书面申请，交QA部门审核，由总工程师或企业技术领导批准。 经批准同意废除的文件， 应由QA部门书面通

38、知有关部门， 在分 发此通知的同时，要收回被废除的文件，使其不得在工作现场出现。四）文件的印制发放文件的印制应由专人（档案室人员）负责，其他人员不得随意复印。文件按需分发部 门数复印相应的份数，并使用专用复印纸或在复印好的文件上做标记，以便能与私自复印 的文件区分开。文件发放时按要求发放，并应履行签发手续，有文件发放记录，发放人、 接到人均需签字。文件的保存要做到不论是工作现场的文件还是存档的文件都应有专人妥善管理，借阅时需登记。存档的文件应由档案室人员保存在符合档案保存要求的房间内。档案室内所有 文件、资料、记录应分类存放，并有记录。各部门每年将各自的新版文件、资料、记录等 收集整理后，送档

39、案室存档。产品有效期的检验记录、批记录、销售记录等保存至有效期 后一年即可销毁。（五）文件的回收与销毁在新版文件发放的同时，旧版文件已过时失效，应立即回收，不得在工作现场出现。回收文件时应按发放记录回收，一份也不能少。回收时应履行签发手续，有文件回收记录，回收人、交接人均需签字。文件的销毁由专人负责，销毁文件、记录时应有监督人及销毁 记录，除留一份备查外，旧版文件收集全后统一销毁，检验记录、批记录、销售记录等每 年一次统一销毁。四、文件的格式与编码（一）文件的格式按照文件制定基本要求，文件应有统一的格式，并制定成标准文件，企业所有起草和 修订文件时必须服从这统一格式标准。企业GMP文件表头可采

40、用各种格式，但其内容至少应包括：题目、编码（号）、制定 人及制定日期、审核人及审核日期，批准人及批准日期，颁发部门、生效日期、分发部门 。常见文件表头格式有以下几种：部门题目第页共 页类另U文件编号替代文件起草人起草日期部门审核审核日期QA审核审核日期批准人批准日期分发至例（企业名称）起草人日期（标准类型管理类别）审核人日期颁发部门文件编码批准人日期 生效日期页数文件标题分发部门变更记载修订号批准日期执行日期变更原因及目的例三部门题目共页编码制定人审核人批准人日期日期日期生效日期期期期颁发部门分发部门变更记载变更原因目的修订号批准日期执行日期生效日期：年 月 日第页共页（企业名称）（题目）颁发

41、部门分发部门文件编码新订修订复审原文件编码例四制定人日期审核人日期批准人日期文件正文的第1.2.3.点可根据文件的需要列上目的、原则、适用范围、职责、定义、标准依据等条款，然后再写文件的内容。文件编排格式各企业可有自己的编排格式，但必须统一并用文件规定。(二)记录类文件格式记录类文件首页多数在首页表格上方标上企业名称或企业标志，表格名称在表格正上方，编码在左上角或右上角；也有编码在左上角，修订号在右上角的；总之，形式可以多样，但全企业要统一并以文件规定。例一BF6005设 备日志Rev.02XX制药公司MF3201-00职工培训记录(二)文件的编码每一个文件，不管是标准类文件还是记录类文件，均

42、应有一个与之相对应的独一无二 的能够识别其文本、类别的系统编码。1 编码的原则 在文件编码工作中应遵循如下原则：(1) 系统性：统一分类和编码，最好是按照文件系统来建立编码系统；(2) 准确性：文件与编码 对应，做到一文一码，一但文件撤销，此文件编码也随 之作废，不得再次使用；(3) 可追踪性：制订编码系统规定时应能保证文件的可追踪性；(4) 识别性：制定编码系统规定时， 必须考虑到其编码能便于识别文件的文本和类别;(5) 稳定性：文件编码系统一但确定，不可轻易变动；(6) 相关一致性：文件一但经过修订，必须给予修订号，使修订文件有新的编码，同 时对其相关文件中出现的该文件编码进行修订。(7)

43、 发展性：制订编码系统规定时，要考虑企业将来的发展及管理手段的改进。2 文 件编码系统文件编码由四个部分组成，每一部分由各自相应的字母或数字代替，字母、数字的位数根据企业自身情况而定。凡符合要求的原辅料、包装材料进厂，应由仓库管理人 员统一分类编号，分类编号应统一编制。文件编码必须考虑到可随时查询文件的演变历史。文件类别-部门流水号版本号xx xx xxx XX部门一一文件类别一一流水号一一版本号xx xx xxx xx文件编码系统风格各异，举例如表2 1、2 2、2-3 :表2-1文件起草部门代码表部门代码部门代码生产部01销售部05质量保证部02人力资源部06设备部03行政部07供应部04

44、办公室08表2-2文件类别代码表文件类别代码文件类别代码文件WJ验证YZ机构人员JG生产管理SC厂房与设施CF质量官理ZL设备SB销售XS物料WL投诉与不良反应TS卫生WS自检ZJ表2-3质量标准中物料分类代码表类别代码类别代码原材料Y辅料F包装材料B中间体Z内控N成品C第三节 生产管理文件产品质量是在生产过程中制造出来的，加强药品生产管理类文件的制定与管理，有助于提高产品质量，保证人民的用药安全。一、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程（SOP）（一）生产工艺规程是指为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件，是下达生产指

45、令的主要依据，具有产品专 属性。原料药的工艺规程应按每个产品分别编制，制剂的工艺规程除可按产品编制外，也 可按剂型（或单元操作）编制有关工艺操作的工艺规程，阐明生产过程中的共性规定，再按 具体品种的技术要求写成产品工艺规程或产品工艺卡片，或按品种将工艺规程和岗位操作 的内容结合，设计成工艺规程、操作要求和生产记录为一体的产品生产记录表，作为生产 活动和原始记录的凭证。凡正式生产的产品都必须制订生产工艺规程，生产工艺规程由企 业技术管理部门组织专业人员编写，经QA负责人审核，企业负责人批准后颁布执行，起草人、审核人、批准人均应签字并注明批准日期和实施日期。生产工艺规程的修订时间一般 不超过5年，

46、修订稿的编写、审核、批准程序与制订时相同。当生产工艺需要变动时，应 由有关部门提出书面报告，按制订程序审批生效并记录。附：工艺规程主要内容（1 ）原料药工艺规程 产品名称及概述； 原辅材料、包装材料规格及质量标准； 化学反应过程（包括副反应）及生产流程图（工艺及设备流程，包括该工艺操作所需 的净化级别）； 工艺过程（包括工艺过程中必须的 SOP名称以及需验证的工艺过程及说明 ）； 生产工艺和质量控制检查 （包括中间体检查），中间体和成品质量标准； 技术安全与防火（包括劳动保护环境卫生）； 综合利用（包括副产回收品的处理）与“三废”治理（包括“三废”排放标准） 操作工时与生产周期； 劳动组织与岗

47、位定员； 设备一览表及主要设备生产能力 （ 设备包括规格型号 ）；原材料、动力消耗定额和技术经济指标；物料平衡 （ 包括原料利用率的计算 ）；附录 （有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等 ） ；附页 （供修改时登记批准日期、文号和内容用 ） 。（2）制剂工艺规程 产品名称、剂型、规格； 处方和依据； 生产工艺流程； 操作过程及工艺条件； 工艺卫生和环境卫生 （ 包括对净化级别要求 ）； 本产品工艺过程中所需的 SOP名称及要求； 原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项； 中间产品的检查方法及控制； 需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求； 包装要求、标签、说明

48、书 （附样本）与产品贮存方法及有效期；原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法；设备一览表、主要设备生产能力；技术安全及劳动保护；劳动组织与岗位定员；附录 （ 常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等 ） ；附页 （ 供修改时登记批准日期、文号和内容用 ） 。（二）岗位操作法岗位操作法是指经批准用以指示生产岗位的所有操作，包括设备、仪器、物料、产品 等工作而制定的书面规定，凡正式生产的产品都必须按岗位操作法生产。岗位操作法由车 间技术人员组织编写，经生产部技术负责人批准，报企业QA备案后执行。岗位操作法的修 订期限一般不超过 2 年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿

49、的起草、审核、批准程序与 制订时相同。附：岗位操作法主要内容（ 1）原料药岗位操作法： 岗位操作法名称； 编号、颁发部门、生效日期； 所属产品名称、岗位名称； 本岗位化学反应及副反应； 原材料、上工段中间体名称、规格、每批投入量及性能； 生产操作方法与要点 （ 包括停、开车注意事项 ） ； 重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项； 工艺卫生和环境卫生，以及防止污染的注意事项； 主要设备或器具的名称、规格要求以及其维护、使用与清洗； 安全防火和劳动保护；异常现象的报告及处理；中间体 （本岗位制成品 ） 质量标准； 度量衡器的检查与校正；综合利用与“三废”治理； 本岗位物料平衡及收率的指

50、标与计算；附录 （ 有关理化常数、计算公式、换算表等 ）；附页 （供修改时登记批准日期、文号和内容用 ）。（2）制剂岗位操作法： 岗位操作法名称； 编号、颁发部门、生效日期； 所属生产车间名称 （ 如必要，指明产品名称 ）、岗位名称； 原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量； 生产操作方法及要点； 重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项； 工艺卫生与环境卫生，以及防止污染的注意事项； 主要设备或工器具的名称、规格要求以及维护、使用与清洗及检查 安全防火和劳动保护； 异常情况的报告及处理；本岗位制成品的名称及质量标准；度量衡器的检查与校正；本岗位的物料平衡、技术经济指

51、标及其计算；附录（有关理化常数、计算公式及换算表等）；附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）。（三）标准操作规程（SOP）SOP是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，也可作为组成岗位操作法的基础单元。SOP包括生产操作、辅助操作以及管理操作规程（SMP）。企业可根据产品或岗位的操作需要制订 SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量管理的要求，不强求岗位操作 法或SOP的名称或数量。SOP的编制不仅局限于直接从事药品生产的重要岗位，而且还应 包括其它影响药品质量的相关岗位。S0P的起草、审核、批准程序同岗位操作法。一般修订期限不超过2年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿的起草、审核、

52、批准程序与制订 时相同。附：SOP主要内容 操作名称： 编号、颁发部门、生效日期； 所属生产（或管理）部门、产品、岗位、适用范围； 操作方法（或工作方法）及程序； 采用原辅材料（中间产品、包装材料）的名称、规格； 采用工器具的名称、规格及用量； 操作人员；例标准操作程序样张进入100，000级结净区的更衣标准操作程序制药有限公司颁发部门质量管理部题目进入100, 000级结净区的更衣标准操作程序操作标准-卫生管理制定人日期1999 年 7 月日文件编码OS SOP 5308- 00审核人日期1999年7丿16日生效日期1999年8月10日批准人日期1999年7丿16日分发部门生产部门及其洁净室

53、班组、设备部、质量管理部变更记载修订号批准日期生效日期00 1999、7、26 1999、8、10变更原因及目的1、目的建立一个进入100, 000级洁净室的更衣标准操作程序，供进入洁净区人员统一操作并正确更衣，保障洁净室不受人员的污染。2、范围凡进入100000级洁净室的人员，包括生产操作人员、维修人员及管理人员。3、责任凡进入100，000级洁净室的人员均应对执行此操作程序负责，班组长及班质管员负责监督检查，车间及质量管理部质管员负责抽查执行情况。4、更衣操作程序4、 1放下自已的物品4、1、1进入生产车间门口，在雨伞架上放下雨伞，把提包之类个人物品入自己的更衣 柜内，脱去大衣等。4、1、

54、2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脱去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架规定位置 上。4、2上楼4、2、1上楼至二楼更衣室，用手推开更衣室门，进入更衣室。4、 3换工作鞋4、3、1坐在横凳上，面对门外，脱去拖鞋，弯腰，用手把拖鞋放入横凳下规定的鞋架 内。4、3、2坐着转身180 ，背对外门，弯腰在横凳下的鞋架内取出自己的工作鞋，在此 操作期间注意不要让双脚着地；穿上工作鞋，趿上鞋跟。4、4脱外衣4、4、1走到自己的更衣柜前，用手打开更衣柜门。4、4、2脱去外衣，挂入更衣柜内，随手打开更衣柜门。4、5洗手4、5、1走到洗手池旁。4、5、2用手肘弯推开水开关，伸双手掌入水池上方开关下方的位置，让水冲洗双手掌

55、 至腕上5cm。双手触摸清洁剂后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上5cm的皮肤均匀充满泡沫，摩擦约10秒钟。4、5、3伸双手入水池，让水冲洗双手，同时双手上下翻动相互摩擦，使清水冲至所有 带泡沫的皮肤上，直至双手掌摩擦不感到滑腻为止。4、5、4 翻动双手掌，用眼检查双手是否已清洗干净。4、5、5 用肘弯推关水开关。4、5、6走到电热烘手机前，伸手掌至烘手机下8cm-10cm地方，电热烘手机自动开启，上下翻动双手掌，直到双手掌烘干为止。4、 6 穿洁净工作服4、 6、 1 用肘弯推开房门，走到洁净工衣柜前，取出自己号码的洁净工作服袋。4、 6、 2 取出洁净工作衣，穿上，拉上拉链。4、 6、 3 取出洁净工作裤，穿上，拉正。4、 6、 4 走到镜子前，取出洁净工