黑色素瘤靶向治疗进展课件

1、黑色素瘤靶向治疗进展黑色素瘤靶向治疗进展 晚期黑色素瘤治疗晚期黑色素瘤治疗 化疗无明显进展化疗无明显进展 -氮烯咪胺仍是氮烯咪胺仍是“金标准金标准”； -替莫咗胺副反应小，可通过血脑屏障，有望替代替莫咗胺副反应小，可通过血脑屏障，有望替代DTIC； -福莫司汀可透过血脑屏障，在欧洲被推为一线方案；福莫司汀可透过血脑屏障，在欧洲被推为一线方案； -Dartmouth、CVD等联合方案增毒未明显增效；等联合方案增毒未明显增效； 生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势；生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势； 靶向治疗进展较快靶向治疗进展较快 -索拉芬尼联合化疗索拉芬尼联合化疗 -贝伐单抗联合化

2、疗贝伐单抗联合化疗 -其它：索坦，其它：索坦，CTLA-4单抗，单抗，CCI-779，Oblimersen等等黑色素瘤的靶向治疗黑色素瘤的靶向治疗1. RAS-MAPK 信号转导途径：信号转导途径：Sorafenib, Sunitinib, Axitinib 单药单药 or 联合化疗（联合化疗（DTIC，TMZ，PTXCBP）2. PI3K/AKT信号转导途径阻断剂：信号转导途径阻断剂：CCI-7793. 抑制抑制BCL2反义核酸：反义核酸：Oblimersen4. 蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂：Bortezomib5. 抑制血管生成：抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomi

3、de6. 抗抗CTLA-4抑制剂：抑制剂： MDX-010，CP675206索拉非尼联合或不联合达卡巴嗪治疗晚期黑色素瘤患者的II期随机研究研究设计研究设计主要终点指标： 疾病无进展生存时间 独立评价次级终点指标： 进展时间 (TTP)、客观应答率 (ORR)、总体生存时间 (OS) DTIC 1000 mg/m2 IV，D 1 索拉非尼索拉非尼 400 mg PO BID每每21天重复一个周期天重复一个周期DTIC 1000 mg/m2 IV, Day 1,安慰剂安慰剂 2片片 PO BID 每每21天重复一个周期天重复一个周期 分层因素分层因素AJCC 分期分期 III 不能切除的不能切除

4、的 IVM1a, M1b IVM1cECOG 体力状态体力状态 0 or 1随机化随机化 计划样本量：98（随机分配总数 101) 计划纳入间期：12个月 参加中心总数：17疾病进展时间疾病进展时间( (独立评价的独立评价的) )1.000.750.500.250.000100200300400500随机化后天数无疾病进展概率600危害比 = 0.619 p = 0.039 中位时间：中位时间： 21.1 周周 (95% CI: 16.0, 28.4 )索拉非尼索拉非尼 + DTIC (36 例事件例事件) 中位时间：中位时间：11.7 周周 (95% CI: 6.1, 17.9 )安慰剂安慰

5、剂 + DTIC (40 例事件例事件)安慰剂+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 + DTIC N = 51 (%)ORR (CR* + PR)1224p = 0.193DCR (CR* + PR + SD)5671p = 0.151PD4229PFS率 (95% CI)D 180 (6个月)204121 (3, 40)D 270 (9个月)122210 (6, 26)按按RECISTRECIST标准评价的肿瘤应答和无疾病进展生存率标准评价的肿瘤应答和无疾病进展生存率 ( (独立评独立评价的价的) )*备注：各组中均未观察到CR病例替莫唑胺联合索拉非尼治疗替莫唑胺联合索拉非尼治疗晚期黑

6、色素瘤的晚期黑色素瘤的II期研究期研究分组 脑转移 TMZ治疗史 随机化 TEM剂量 A - - 是是 扩大扩大 B - - 是是 标准标准 C + 或或 - + 否否 扩大扩大 D + - 否否 标准标准研究设计研究设计 123456781个周期123456-1TEM 75 mg/m2 qd SOR 400 mg bid 1a周期1b #周期TEM 150 SOR 400 mg bid 1-56-281-56-28 A组和组和C组组扩大剂量TEMB组和组和D组组标准剂量TEM周天TEM 150-7-0Progression-free survival (all arms)0102030405

7、060708090 1000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm AArm BArm CArm DPFS in weeksFraction survivalProgression-free survival (arm C)0102030405060708090 1000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm C median 9 wksPFS in weeksFraction survivalProgression-free survival (arms A &B)0102030405060708090 10

8、00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm A median 24 wksArm B median 17 wksHR 0.92 95% CI 0.57-1.46PFS in weeksFraction survivalA & B组组 (无脑转移、无无脑转移、无TMZ治疗史治疗史)Progression-free survival (arm D)0102030405060708090 1000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm D median 16 wksPFS in weeksFraction survi

9、valD组组 (伴有脑转移、但无伴有脑转移、但无 TMZ治疗史治疗史)PFS率率WeeksPFS率率WeeksWeeksWeeksPFS率率PFS率率 C组组 (有有TMZ治疗史治疗史)所有组所有组索拉芬尼小结索拉芬尼小结 索拉芬尼单药有效率低，与化疗联合有效率明显提高，特索拉芬尼单药有效率低，与化疗联合有效率明显提高，特别是别是DTICDTIC； 索拉芬尼联合化疗索拉芬尼联合化疗 -SOR+DTIC vs DTICSOR+DTIC vs DTIC（一线（一线 IIII期）：期）：ORRORR和和PFSPFS明显提高明显提高 -SOR+SOR+泰素泰素+ +卡铂卡铂 vs Placebo+vs

10、 Placebo+泰素泰素+ +卡铂卡铂( (二线二线 IIIIII期期): ): ORR ORR和和PFSPFS无差别无差别 -SOR+TMZ vs TMZSOR+TMZ vs TMZ（一、二线（一、二线 IIII期）期） ORR ORR相似，未使用过相似，未使用过TMZTMZ患者患者PFSPFS有提高趋势有提高趋势 舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤Axitinib-II期临床研究（二线治疗）期临床研究（二线治疗）Axitinib-作用靶点作用靶点Axitinib-II期临床研究期临床研究-入组情况入组情况Axitinib 5mg bid q8w入组条件入组条

11、件IV期患者；年龄期患者；年龄18；ECOG 0-1；高；高血压可控血压可控既往全身治疗既往全身治疗1；未用过抗血管制剂；未用过抗血管制剂N =32 观察指标：观察指标：1. 评价评价ORR；2. 反应持续时间；反应持续时间；3. PFS，OS，毒性，毒性Axitinib-II期临床研究期临床研究-疗效疗效Axitinib-II期临床研究期临床研究-疗效评价疗效评价Axitinib-II期临床研究期临床研究-分层分析分层分析-血压与生存血压与生存Axitinib-II期临床研究期临床研究-小结小结l Axitinib副反应可耐受，常见副反应为乏力、高血压、蛋副反应可耐受，常见副反应为乏力、高血

12、压、蛋白尿、声嘶和腹泻；白尿、声嘶和腹泻；l 二线治疗二线治疗ORR为为19%，其中，其中1例例CR，反应时间长；，反应时间长；l 分层分析显示舒张压分层分析显示舒张压90mmHg：中位生存：中位生存13m；l 下一步可进行一线治疗的尝试。下一步可进行一线治疗的尝试。Tremelimumab 简介简介Tremelimumab -I/II期临床研究期临床研究Tremelimumab -III期临床研究试验设计期临床研究试验设计Tremelimumab -III期临床患者特征期临床患者特征Tremelimumab -III期临床副反应期临床副反应Tremelimumab- III期临床生存曲线期临

13、床生存曲线预计总生存：预计总生存：11.76mvs 10.71m（P0.729）-终止！终止！Tremelimumab -III期临床期临床OS分层分析分层分析Tremelimumab -III期临床反应率及期临床反应率及PFSTremelimumab -III期临床有效率持续时间期临床有效率持续时间Tremelimumab -III期临床结论期临床结论l Tremelimumab 一线治疗晚期恶性黑色素瘤与单纯化疗一线治疗晚期恶性黑色素瘤与单纯化疗比较比较短期短期无生存优势；无生存优势；长期长期?l 联合化疗联合化疗?或其它或其它? Ipilimumab-II期临床研究（一线治疗）期临床研究（一线治疗）Ipilimumab-II期临床研究期临床研究-小结小结l 疾病控制率：疾病控制率： 联合组联合组 vs 单药组：单药组：31.4% vs 21.6；l 联合组有效或稳定的患者中，疾病控制时间联合组有效或稳定的患者中，疾病控制时间24周，其中周，其中2例例CR患者分别为患者分别为40+周和周和92+周；周；l 全组中位全组中位OS分别为分别为386d和和351d，初步结果显示联合组稍，初步结果显示联合组稍有优势；有优势；l 下一步重点研究单抗下一步重点研究单抗10mg