蛋白质的功能与结构预测

1、基础生物信息学及应用基础生物信息学及应用李裕强李裕强2009.092009.09基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用第第部分部分生物分子信息的分析生物分子信息的分析第十章第十章 蛋白质的功能与结蛋白质的功能与结构预测构预测基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用n本章内容：本章内容：蛋白质家族和结构域数据库蛋白质家族和结构域数据库蛋白质功能预测蛋白质功能预测蛋白质结构预测蛋白质结构预测基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用第一节第一节 蛋白质家族和结构域数据库蛋白质家族和结构域数据库n本节内容：本节内容：蛋白质模体及结构域数据库蛋白质

2、模体及结构域数据库蛋白质家族数据库蛋白质家族数据库蛋白质结构数据库蛋白质结构数据库其它生物大分子数据库其它生物大分子数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用1 1、蛋白质模体及结构域数据库、蛋白质模体及结构域数据库n模体和结构域模体和结构域nPROSITEPROSITE数据库数据库nPRINTSPRINTS数据库数据库nBLOCKSBLOCKS数据库数据库nProDomProDom数据库数据库nPfamPfam数据库数据库nSMARTSMART数据库数据库nInterProInterPro数据库数据库nConserved DomainConserved Domain数据

3、库数据库nCDARTCDART基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库n模体（模体（motifsmotifs）和结构域）和结构域 （domainsdomains）：）：Biologists can gain insight of the protein function Biologists can gain insight of the protein function based on identification of short consensus based on identification of short con

4、sensus sequences related to known functions. These sequences related to known functions. These consensus sequence patterns are termed motifs and consensus sequence patterns are termed motifs and domains.domains.A A motif motif is a short conserved sequence pattern associated with is a short conserve

5、d sequence pattern associated with distinct functions of a protein or DNA.distinct functions of a protein or DNA. It is often associated with a distinct structural site It is often associated with a distinct structural site performing a particular function.performing a particular function. A typical

6、 motif, such as a Zn-finger motif, is A typical motif, such as a Zn-finger motif, is ten to twenty ten to twenty amino acids longamino acids long. . 基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用A A domain domain is also a conserved sequence pattern, is also a conserved sequence pattern, defined as an independent fu

7、nctional and defined as an independent functional and structural unit. structural unit. Domains are normally Domains are normally longer than motifslonger than motifs. . A domain consists of more than 40 residues and up to A domain consists of more than 40 residues and up to 700 residues, with an av

8、erage length of 100 residues. 700 residues, with an average length of 100 residues. A domain may or may not include motifs within A domain may or may not include motifs within its boundaries. its boundaries. ExamplesExamples，transmembrane domainstransmembrane domains， ligand-binding ligand-binding d

9、omains.domains.蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nIdentification of motifs and domains Identification of motifs and domains heavily relies on heavily relies on multiple sequence multiple sequence alignmentalignment as well as profile and hidden as well as profile and hidden Markov

10、 model (HMM) constructionMarkov model (HMM) construction蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nPROSITEPROSITE（蛋白质家族及结构域数据库）：（蛋白质家族及结构域数据库）：The first established sequence pattern database The first established sequence pattern database /prosite//prosite/ 是蛋白

11、质家族和结构域数据库，包含具有生物学意义的位点、模式、可是蛋白质家族和结构域数据库，包含具有生物学意义的位点、模式、可帮助识别蛋白质家族的统计特征。帮助识别蛋白质家族的统计特征。 PROSITEPROSITE中涉及的序列模式包括酶的催化位点、配体结合位点、与金属离子中涉及的序列模式包括酶的催化位点、配体结合位点、与金属离子结合的残基、二硫键的半胱氨酸、与小分子或其它蛋白质结合的区域等。结合的残基、二硫键的半胱氨酸、与小分子或其它蛋白质结合的区域等。 PROSITEPROSITE还包括根据多序列比对而构建的序列统计特征，能更敏感地发现一还包括根据多序列比对而构建的序列统计特征，能更敏感地发现一个

12、（未知）序列是否具有相应的特征。个（未知）序列是否具有相应的特征。 The functional information of these patterns is primarily based on The functional information of these patterns is primarily based on published literature.published literature.蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用To search the database To search the

13、database with a query sequence, with a query sequence, PROSITE uses exact PROSITE uses exact matchesmatches to the sequence to the sequence patterns.patterns.基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nPRINTSPRINTS（蛋白质模体指纹数据库）：（蛋白质模体指纹数据库）：A fingerprint is a group of conserved motifs used A fingerprint is a group

14、 of conserved motifs used to characterise a protein family; its diagnostic to characterise a protein family; its diagnostic power is refined by iterative scanning of a SWISS-power is refined by iterative scanning of a SWISS-PROT/TrEMBL composite. Usually the motifs do not PROT/TrEMBL composite. Usua

15、lly the motifs do not overlap, but are separated along a sequence, though overlap, but are separated along a sequence, though they may be contiguous in 3D-space. they may be contiguous in 3D-space. http:/bioinf.man.ac.uk/dbbrowser/PRINTS/http:/bioinf.man.ac.uk/dbbrowser/PRINTS/提供蛋白质同源性分析，蛋白质模体指纹分析，系

16、统发生提供蛋白质同源性分析，蛋白质模体指纹分析，系统发生和序列进化分析，以及微阵列分析，并提供生物信息学和和序列进化分析，以及微阵列分析，并提供生物信息学和PRINTSPRINTS数据库数据下载。数据库数据下载。 蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nBLOCKS:BLOCKS:A database of blocksA database of blocks BlocksBlocks：ungapped multiple alignments derived from

17、the most ungapped multiple alignments derived from the most conserved, ungapped regions of homologous protein sequences. conserved, ungapped regions of homologous protein sequences. The blocks, which are usually longer than motifs, are subsequently The blocks, which are usually longer than motifs, a

18、re subsequently converted to PSSMs. converted to PSSMs. Because blocks often encompass motifs, the functional annotation of Because blocks often encompass motifs, the functional annotation of blocks is thus consistent with that for the motifs blocks is thus consistent with that for the motifs http:/

19、/blocks/blocks. . 检测和鉴定蛋白质模体，有检测和鉴定蛋白质模体，有BLOCK searchBLOCK search、Get BlocksGet Blocks和和Block MakerBlock Maker工工具具 A query sequence can be used to align with precomputed profiles in A query sequence can be used to align with precomputed profiles in the database

20、 to select the highest scored matches. the database to select the highest scored matches. 蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nProDomProDomDomain database Domain database ProDom is a comprehensive set of protein domain families ProDom is a comprehensive

21、set of protein domain families automatically generated from the SWISS-PROT and TrEMBL automatically generated from the SWISS-PROT and TrEMBL sequence databasessequence databasesThe domains are built using recursive iterations of PSI-The domains are built using recursive iterations of PSI-BLAST.BLAST

22、.http:/prodom.prabi.fr/prodom/current/html/home.phphttp:/prodom.prabi.fr/prodom/current/html/home.php提供相似性搜索、来自提供相似性搜索、来自SWISSPROTSWISSPROT相关结构域的多序列比对相关结构域的多序列比对蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nPfamPfam（Protein families database of alignments and HMMsProtein families database of

23、 alignments and HMMs）A database with protein domainA database with protein domain derived from sequences in SWISSPROT and TrEMBL. Each motif or domain is derived from sequences in SWISSPROT and TrEMBL. Each motif or domain is represented by an HMM profile generated from the seed alignment of a numbe

24、r represented by an HMM profile generated from the seed alignment of a number of conserved homologous proteins. of conserved homologous proteins. //The Pfam database is composed of two parts The Pfam database is composed of two parts Pfam-A involves manual

25、 alignmentsPfam-A involves manual alignments Pfam-B, automatic alignment in a way similar to ProDomPfam-B, automatic alignment in a way similar to ProDom（ PSI-BLAST PSI-BLAST ）. . The functional annotation of motifs in Pfam-A is often related to that in The functional annotation of motifs in Pfam-A

26、is often related to that in PROSITE. Pfam-B only contains sequence families not covered in Pfam-A.PROSITE. Pfam-B only contains sequence families not covered in Pfam-A.Because of the automatic nature, Pfam-B has a much larger coverage Because of the automatic nature, Pfam-B has a much larger coverag

27、e but is also more error prone because some HMMs are generated from but is also more error prone because some HMMs are generated from unrelated sequences.unrelated sequences.蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nSMART (Simple Modular Architecture Research

28、 SMART (Simple Modular Architecture Research ToolTool）：）：Contains HMM profiles constructed from manually Contains HMM profiles constructed from manually refined protein refined protein domaindomain alignments. alignments. http:/smart.embl-heidelberg.de/http:/smart.embl-heidelberg.de/Alignments in th

29、e database are built based on Alignments in the database are built based on tertiary structures whenever available tertiary structures whenever available or based on PSI-BLAST profiles. or based on PSI-BLAST profiles. Alignments are further checked and refined by human Alignments are further checked

30、 and refined by human annotators before HMM profile construction. annotators before HMM profile construction. Protein functions are also manually curated. Protein functions are also manually curated. 蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nSMART (Simple Modular Architecture Research SM

31、ART (Simple Modular Architecture Research ToolTool）：）：The database may The database may be of better quality than Pfambe of better quality than Pfam with with more extensive functional annotations.more extensive functional annotations.Compared to Pfam, the SMART database contains an Compared to Pfam

32、, the SMART database contains an independent collection of HMMs, with emphasis on independent collection of HMMs, with emphasis on signaling, extracellular, and chromatin-associated signaling, extracellular, and chromatin-associated motifs and domains.motifs and domains.Sequence searching in this da

33、tabase produces a Sequence searching in this database produces a graphical output of domains with well-annotated graphical output of domains with well-annotated information with respect to information with respect to cellular localization, cellular localization, functional sites, superfamily, and te

34、rtiary structure.functional sites, superfamily, and tertiary structure.蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nInterProInterPro：An integrated pattern database An integrat

35、ed pattern database www.ebi.ac.uk/interpro/www.ebi.ac.uk/interpro/The database integrates information from PROSITE, Pfam, PRINTS, The database integrates information from PROSITE, Pfam, PRINTS, ProDom, and SMART databases.ProDom, and SMART databases.The sequence patterns from the five databases are

36、further The sequence patterns from the five databases are further processed. Only overlapping motifs and domains in a protein processed. Only overlapping motifs and domains in a protein sequence derived by all five databases are included.sequence derived by all five databases are included.A popular

37、feature of this database is a graphical output that A popular feature of this database is a graphical output that summarizes motif matches and has links to more detailed summarizes motif matches and has links to more detailed rmation.蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应

38、 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nCDD( Conserved Domain Database)CDD( Conserved Domain Database)a collection of multiple sequence alignments for ancient a collection of multiple sequence alignments for ancient domains and full-length proteins. domains and full-length proteins. http:/www.ncbi.nlm.nih.

39、gov/Structure/cdd/cdd.shtml/Structure/cdd/cdd.shtmlThe CD-Search service may be used to identify the conserved The CD-Search service may be used to identify the conserved domains present in a protein query sequence: domains present in a protein query sequence: http:/www.ncb

40、/Structure/cdd/wrpsb.cgi/Structure/cdd/wrpsb.cgi RPS-BLAST (Reverse PSI-BLAST) is the search tool used in the CD-Search RPS-BLAST (Reverse PSI-BLAST) is the search tool used in the CD-Search service. service. uses a query sequence to search against a pre-comput

41、ed profile database uses a query sequence to search against a pre-computed profile database generated by PSI-BLAST. The role of the PSSM has changed from query to generated by PSI-BLAST. The role of the PSSM has changed from query to subject, hence the term reverse in RPS-BLAST.subject, hence the te

42、rm reverse in RPS-BLAST. It performs only one iteration of regular BLAST searching against a It performs only one iteration of regular BLAST searching against a database of PSI-BLAST profiles to find the high-scoring gapped matches.database of PSI-BLAST profiles to find the high-scoring gapped match

43、es.蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nCDART (Conserved Domain Architecture) :CDART (Conserved Domain Architecture) :A A domain search programdomain search program /BLAST//BLAST/ CombinesCombines the results from RPS-BLAST, SMART, and the res

44、ults from RPS-BLAST, SMART, and Pfam.Pfam.The resulting domain architecture of a query The resulting domain architecture of a query sequence can be graphically presented along with sequence can be graphically presented along with related sequences.related sequences.CDART is not a substitute for indi

45、vidual database CDART is not a substitute for individual database searches because it often misses certain features searches because it often misses certain features that can be found in SMART and Pfam.that can be found in SMART and Pfam.蛋白质模体及结构域数据库蛋白质模体及结构域数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用2 2、蛋白质家族

46、数据库、蛋白质家族数据库nCOG (Cluster of Orthologous Groups ):COG (Cluster of Orthologous Groups ):A protein A protein family databasefamily database based on phylogenetic based on phylogenetic classification. classification. /COG//COG/It is constructed by comparing prote

47、in sequences It is constructed by comparing protein sequences encoded in completely sequenced genomes. encoded in completely sequenced genomes. Unicellular clustersUnicellular clusters：检索工具为：检索工具为COGnitor programCOGnitor programEukaryotic ClustersEukaryotic Clusters：检索工具为：检索工具为KOGnitor KOGnitor A qu

48、ery sequence can be assigned function if it has A query sequence can be assigned function if it has significant similarity matches with any member of significant similarity matches with any member of the cluster. the cluster. 基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息

49、息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nProtoNet:ProtoNet:A database of clusters of homologous proteins similar A database of clusters of homologous proteins similar to COG. to COG. tonet.cs.huji.ac.il/tonet.cs.huji.ac.il/Orthologous protein sequences in the SWISSPROT database Ortho

50、logous protein sequences in the SWISSPROT database are clustered based on pairwise sequence comparisons are clustered based on pairwise sequence comparisons between all possible protein pairs using BLAST. between all possible protein pairs using BLAST. Protein relatedness is defined by the E-values

51、from Protein relatedness is defined by the E-values from the BLAST alignments. the BLAST alignments. A query protein sequence can be submitted to the server A query protein sequence can be submitted to the server for for cluster identification and functional annotationcluster identification and func

52、tional annotation. . 蛋白质家族数据库蛋白质家族数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用3 3、蛋白质结构数据库、蛋白质结构数据库nPDBPDB（Protein Data BankProtein Data Bank）PDBPDB中含有通过实验（中含有通过实验（X X射线晶体衍射，核磁共振射线晶体衍射，核磁共振NMRNMR）测定的生物大分子的三维结构测定的生物大分子的三维结构蛋白质蛋白质核酸核酸糖类糖类其它复合物其它复合物/pdb/pdb基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及

53、及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用下载压缩PDB文件查看PDB格式文件（next）用Joml viewer 查看三维结构（next2）点击打开查看详细信息（next3）基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用显式序列信息（explicit sequence）：在PDB文件中，以关键字SEQRES作为显式序列标记，以该关键字打头的每一行都是关于序列的信息。 隐式序列信息(implicit sequence) ：PDB的隐式序列即为立体化学数据，包括每个原子的名称和原子的三维坐标。基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基

54、 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用蛋白质结构数据库蛋白质结构数据库nSCOPSCOP（Structural Classification of Proteins Structural Classification of Proteins ）蛋白质结构分）蛋白质结构分类数据库类数据库提供关于已知结构的蛋白质之间结构和进化关系的详细描述，包括蛋白提供关于已知结构的蛋白质之间结构和进化关系的详细描述，包括蛋白

55、质结构数据库质结构数据库PDBPDB中的所有条目。中的所有条目。 http:/scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/http:/scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/SCOPSCOP数据库除了提供蛋白质结构和进化关系信息外，对于每一个蛋白质数据库除了提供蛋白质结构和进化关系信息外，对于每一个蛋白质还包括下述信息：到还包括下述信息：到PDBPDB的连接，序列，参考文献，结构的图像等。的连接，序列，参考文献，结构的图像等。可以按结构和进化关系对蛋白质分类，分类结果是一个具有层次结构的可以按结构和进化关系对蛋白质分类，分类结果是一个具有层次结构的树，其主要的层次是

56、家族、超家族和折叠树，其主要的层次是家族、超家族和折叠: : 家族：具有明显的进化关系家族：具有明显的进化关系 超家族：具有远源进化关系，具有共同的进化源超家族：具有远源进化关系，具有共同的进化源 折叠类：主要结构相似折叠类：主要结构相似基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nDSSPDSSP（蛋白质二级结构数据库）（蛋白质二级结构数据库）对生物大分子数据库对生物大分子数据库PDBPDB中的任何一个蛋白质，根据其中的任何一个蛋白质，根据其三维结构推导出对应的二

57、级结构。三维结构推导出对应的二级结构。 http:/www.sander.embl-heidelberg.de/dssp/http:/www.sander.embl-heidelberg.de/dssp/对研究蛋白质序列与蛋白质二级结构及空间结构的关对研究蛋白质序列与蛋白质二级结构及空间结构的关系非常有用系非常有用除了二级结构以外，除了二级结构以外，DSSPDSSP还包括蛋白质的几何特征及还包括蛋白质的几何特征及溶剂。溶剂。蛋白质结构数据库蛋白质结构数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用nHSSPHSSP（蛋白质同源序列比对数据库）（蛋白质同源序列比对数据库）二级数据

58、库二级数据库 http:/www.sander.embl-heidelberg.de/hssp/http:/www.sander.embl-heidelberg.de/hssp/数据来源于数据来源于PDBPDB，或来源于，或来源于SWISS-PROT SWISS-PROT 对于对于PDBPDB中的每一个蛋白质，中的每一个蛋白质，HSSPHSSP将与其同源的所有蛋将与其同源的所有蛋白质序列对比排列起来，从而将相似序列的蛋白质聚白质序列对比排列起来，从而将相似序列的蛋白质聚集成结构同源的家族。集成结构同源的家族。HSSPHSSP有助于分析蛋白质的保守区域，研究蛋白质的进有助于分析蛋白质的保守区域，

59、研究蛋白质的进化关系，有助于蛋白质的分子设计。化关系，有助于蛋白质的分子设计。蛋白质结构数据库蛋白质结构数据库基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及 应应 用用4 4、其它生物大分子数据库、其它生物大分子数据库nMMDB MMDB （Molecular Modeling DatabaseMolecular Modeling Database）MMDB MMDB 是（是（NCBINCBI）EntrezEntrez的一个部分，数据库的内容的一个部分，数据库的内容包括来自于实验的生物大分子结构数据。包括来自于实验的生物大分子结构数据。 /e

60、ntrez/query.fcgi?d/entrez/query.fcgi?db=Structureb=Structure与与PDBPDB相比，对于数据库中的每一个生物大分子结构，相比，对于数据库中的每一个生物大分子结构，MMDBMMDB具有许多附加的信息，如分子的生物学功能、产具有许多附加的信息，如分子的生物学功能、产生功能的机制、分子的进化历史等生功能的机制、分子的进化历史等 。还提供生物大分子三维结构模型显示、结构分析和结还提供生物大分子三维结构模型显示、结构分析和结构比较工具。构比较工具。基基 础础 生生 物物 信信 息息 学学 及及