奥曲肽治疗消化系内分泌肿瘤的进展

1、奥曲肽治疗消化系内分泌肿瘤的进展        关键词 奥曲肽 消化系  奥曲肽(Octreotide)是一种长效生长抑素(Somatostatin. SS)的类似物，商品 名善得定(Sandostatin)。其分子结构为一环形肽，具有活性的四个氨基酸排列顺 序与SS相同，故可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺细胞等处的SS受体结 合产生生物学效应。奥曲肽的生物学活性明显强于SS，其抑制生长激素(GH)、胰岛 素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均强于SS，特异性也较高，同

2、时由于结构 较稳定不易为酶降解，其半减期延长至80160min。目前奥曲肽主要应用于消化道 疾病和多种内分泌肿瘤的治疗。临床试用发现奥曲肽对胃泌素瘤、血管活性肠肽( VIP)瘤、类癌综合征、胰岛素瘤、生长激素释放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性异位 Cushings综合征等多种消化道内分泌肿瘤均可控制症状，部分病人肿瘤生长亦可 受控制。笔者就其在治疗消化系内分泌肿瘤的应用进展作一综述。 1胃泌素瘤 胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、顽固性复发性溃疡生成，临床称为卓 艾综合征(Zollinger-Ellison综合征)。除了手术切除和应用抑制胃酸分泌药物 外，临床应用奥曲肽治疗此病发现其对控制症状、

3、降低血中胃泌素水平、减少胃酸 分泌效果亦较好。Ruszniewski1报告5例卓艾综合征病人应用奥曲肽治疗9 12个月，4例病人基础胃酸分泌和胃泌素水平减低。Vinik2报告6例病人经奥曲 肽治疗224个月，其中3例病人症状得到控制，5例病人胃泌素分泌减少，6例病人 胃酸分泌均减少，部分病人肿瘤生长得到控制。Mozell等3用奥曲肽皮下注射 (100g每日3次)治疗9例病人，随访148个月，结果1个月后62%病人胃泌素水平 在正常参考值范围内，平均胃泌素抑制率达76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第 2年有78%病人症状被控制。表明奥曲肽能长期抑制胃泌素水平升高，并能较好减轻 卓艾综

4、合征病人的症状。 2血管活性肠肽瘤 奥曲肽可以抑制VIP的分泌从而控制多数病人(85%)的腹泻症状。所有VIP瘤病 人起初均对奥曲肽反应良好，腹泻等症状迅即减轻，60%的病人血浆VIP水平降低， 但约15%病人几天内即出现耐药，而此时加大奥曲肽的应用剂量或同时合用类固醇 亦有较好的疗效。Fluckiger4报告奥曲肽治疗1例恶性VIP瘤4年病人在治疗期 间血中VIP等数种激素浓度降低，腹泻缓解，但是由于肿瘤无症状增大，在后2年又 进行了化疗。因此，对不能手术治疗者可试用奥曲肽治疗。 3类癌综合征 类癌肿瘤(Carcinoid tumor)是常见的神经内分泌肿瘤，易发生肝转移。奥曲 肽

5、治疗类癌综合征效果较好，临床资料表明5奥曲肽治疗类癌综合征的效果为 ：90%以上病人症状(如潮红与喘鸣)改善，67%病人尿5-羟吲哚乙酸、5-羟色胺酸降 低，症状复发者增加剂量仍有效、对类癌危象用奥曲肽(501000g/h)持续静脉 滴注有良效。Kvols等6应用奥曲肽治疗25例恶性类癌综合征，22例病人治疗 后面红、腹泻症状减轻，18例病人治疗后5-羟基吲哚乙酸浓度下降过50%以上。在 另一组28例病人中加大奥曲肽的剂量(500g，每天3次，皮下注射)，大部分病人 治疗后症状改善，所有病人5-羟基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超5 0%，同时发现4例病人肿瘤明显缩小(>50%

6、)。与联合化疗相比奥曲肽的治疗效果较 好，病人生存期明显延长7。对转移性类癌奥曲肽不但能显著改善症状，且与 -干扰素有协同作用8,9。 4胰岛素瘤 85%以上的胰岛素瘤可手术治愈，术前使用奥曲肽(50g/12h)可减轻症状，对 少数肿瘤不能切除者可长期使用奥曲肽。Glaser等10报告奥曲肽治疗良性胰岛 素瘤连续皮下注射150300g/d控制了低血糖的发作，胰岛素的分泌亦受到控制 。Verschoor等11对3例病人一次应用奥曲肽50g，2例病人血胰岛素下降50% 以上，同时血糖浓度升高。 5生长激素释放激素(GHRH)瘤 奥曲肽使GHRH瘤病人症状减轻，瘤体生长受抑、垂体缩小、血浆GHRH和

7、GH降低 。奥曲肽能直接作用于垂体减少GH分泌，故血浆中GH下降比GHRH下降更明显。Van ce12报告18例病人用奥曲肽治疗的结果，88%的患者临床症状明显改善，45% 46%的患者GHRH明显下降，GH浓度降至正常范围内。此外，奥曲肽长期应用还能使 33%的病人瘤体缩小，体大的肿瘤缩小更明显13。由于大多数的GHRH瘤病人确 诊时已有转移，化疗效果差，因此，奥曲肽治疗对控制这些病人的症状和延长生存 可能有帮助。 6胰高糖素瘤 奥曲肽对所有胰高糖素瘤病人始终有效，但有些病人需适时增加剂量(从50 g q12h增至500g q8h)，用药后几天内皮疹消退、体重减轻、腹痛和

8、腹泻缓解， 但不能有效地控制糖尿病，亦不能将胰高糖素水平降至正常范围5。 7胰源性异位Cushings综合征 胰岛细胞瘤能产生ACTH及异位Cushings综合征，它可单独但也常伴随Zolli n ger-Ellison综合征而存在，当确诊时所有病人均已有肝转移，其肿瘤为高度侵袭 性，预后极差。Maton等14报告5例病人经奥曲肽治疗(50g 2次/d200g  3次/d)，皮肤表现、血压、糖尿病、低钾血症等症状均有改善，其中4例病人症状 完全消失，血浆ACTH、皮质醇浓度和肾自由水清除率降至正常范围，1例病人2个月 后死于肝衰竭，4例病人用奥曲肽69个月持续有效。但亦有报告奥曲肽对该征无 效。Lorcy等15报告4例病人中2例奥曲肽治疗有效，其中1例ACTH浓度在开始治 疗48h后就恢复了正常，在另1例病人中剂量增加ACTH浓度降低。 8副作用