多基因遗传病的研究进展

1、多基因遗传病的研究进展摘要:多基因疾病指某种疾病的发生受两对以上等位基因的控制,它们的基本遗传规律也遵循孟德尔的遗传定律,但多基因遗传病除了决定于遗传因素之外,还受着环境等多种复杂因素的影响,故也称多因子病。人类腺病毒载体可用于遗传病的基因治疗。重组腺病毒载体把目的基因转运到不同组织中,用为治疗1抗胰蛋白酶缺陷症、家族性高胆固醇血症、囊性纤维变性、杜氏肌肉营养不良、血友病、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症和苯丙酮酸尿症等。腺病毒载体在遗传病的治疗中具有广阔的应用前景。关键词:多基因遗传病基因损伤人类腺病毒糖尿病视网膜病变支气管哮喘基因多态性正文:多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所

2、致的遗传病,其遗传效应较多地受环境因素的影响。与单基因遗传病相比,多基因遗传病不是只由遗传因素决定,而是遗传因素与环境因素共同起作用1。与环境因素相比,遗传因素所起的作用大小叫遗传度,用百分数表示。如精神病中最常见的也是危害人类精神健康最大的疾病精神分裂症,是多基因遗传病,其遗传度为80%,也就是说精神分裂症的形成中,遗传因素起了很大作用,而环境因素所起的作用则相对较小。多基因遗传病一般有家族性倾向,如精神分裂症患者的近亲中发病率比普通人群高出数倍,与患者血缘关系越近,患病率越高。多基因遗传病的易患性是属于数量性状,它们之间的变异是连续的。孟德尔式遗传即单基因遗传性状是属于质量性状,它们之间的

3、变异是不连续的。多基因遗传病的特点2:这类病有家族聚集现象,但患者同胞中的发病率远低于1/21/4,且患者的双亲和子代的发病率与同胞相同。因此,不符合常染色体显、隐性遗传。遗传度在60%以上的多基因病中,病人的第一级亲属(指有1/2的基因相同的亲属,如双亲与子女以及兄弟姐妹之间,即为一级亲属的发病率接近于群体发病率的平方根。例如唇裂,人群发病率为1.7/1000,其遗传度76%,患者一级亲属发病率4%,近于0.0017的平方根。随着亲属级别的降低,患者亲属发病风险率明显下降。又如唇裂在一级亲属中发病率为4%,二级亲属(叔、伯、舅、姨中约0.7%,三级亲属(堂兄弟姐妹、姑、姨表兄弟姐妹等仅为0.

4、3%。亲属发病率与家族中已有的患者人数和患者病变的程度有关,家族病例数越多,病变越严重,亲属发病率就越高。近亲结婚所生子女的发病率比非近亲结婚所生子女的发病率高50100%。有些多基因病有性别的差异和种族的差异。如先天性幽门狭窄,男子为女子的5倍;先天性髋脱臼,日本人发病率是美国人的10倍。如唇裂的黑人中发病率为0.04,白人为1,而黄种人为1.7,且男性发病率高于女性。又如无脑儿在英国发病率为2%,在北欧为0.05%,且妇性高于男性。再发危险率(recurrent risk与患儿数目有关。患儿愈多,发病率愈高。如一对夫妇已生育一例唇裂患时,再生唇裂的机会是4%(一级亲属发病率;如已生二例唇裂

5、患儿,则再生唇裂机会增至10%;三例唇裂患儿则再生唇裂的发病率可增至16%。常见的多基因遗传病种,如先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水等。颅内动脉瘤系颅内动脉壁的囊性膨出,多发生于颅内动脉分叉处。在破裂之前大多无临床症状,破裂后可以导致蛛网膜下隙出血,具有较高的发病率和病死率,颅内动脉瘤的发病原因至今尚不十分清楚,其形成、发展和破裂是多种环境因素和多个基因共同作用的结果,

6、其中颅内动脉瘤的易感基因在发病机制中起着重要作用3。人类腺病毒(Adenouirus,Ad是一群分布广泛的呼吸道病毒,A:6090nM,无包膜,20面体立体对称型。大约47血清群,其中Ad2、Ad4、Ad5和Ad7在疫苗和基因转移载体研究方面,应用最普遍4。腺病毒粒子衣由252个壳粒组成,几何排列成240个非顶角六邻体和12个五邻体。基因组为双股DNA,呈线性,长度大约36kb。腺病毒的转录区分早期(early,E1、E2、E3、E4转录区和晚期(late转录区。复制周期大约为3236小时。腺病毒载体法是基因治疗中最有前途的基因转移方法之一,其生物学特性得到广泛研究。Ad有一个中等大小的基因组

7、(平均36kb,适合于容纳于大片段基因,与反转发病毒载体相比,腺病毒载体能有效地外源基因转动到各种靶细胞或组织中5。载体容易构建和操作,宿主范围广,感染性强,可经不同途径进入不同组织,能感染分化后的非分裂期细胞。在Ad生活周期中,其基因不整合到宿主细胞中,无插入突变激活癌基因的危险,外源基因能游离地表达。Ad制成疫苗临床应用表明,体内基因转移是安全的。糖尿病是由多种病因引起、由遗传基因决定的、常见的内分泌代谢障碍性疾病。糖尿病在世界各地都有,分布极广,目前全世界糖尿病患者已逾1.3亿,已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后第三位严重危害人民健康的慢性非传染性疾病。占免疫病的比率,在发达国家高达2-5%

8、,中国糖尿病发病率约5%,居世界第二,并且每年还以1的速度增长6。糖尿病已成为非常严重的公共健康问题。糖尿病病因及发病机制十分复杂,目前尚未完全阐明,传统学说认为与以下因素有关:一、遗传因素举世公认,糖尿病是遗传性疾病,遗传学研究表明,糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出5倍。在糖尿病型的病因中遗传因素的重要性为50%,而在糖尿病型中其重要性达90%以上,因此引起糖尿病型的遗传因素明显高于糖尿病型。随着对糖尿病研究和认识的不断深入,从分子生物学、电镜超微结构、免疫学、生理生化学等多角度进行控索,对糖尿病的病因及发病机制又有了新的认识。基因因素目前科学认为糖尿病是由几

9、种基因受损所造成的:型糖尿病人类第六对染色体短臂上的HLA-D基因损伤;型糖尿病胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。中国人型糖尿病易感基因的研究最近取得重要进展:研究人员历时多年探索,锁定了导致型糖尿病的一个新基因一氧化氮合成酶1转接蛋白(NOS1AP基因7。糖尿病基因疗法新进展,人类基因图谱的破译,引起了世人的普遍关注。大家知道,糖尿病的起因除了与生活方式环境因素有关外,还因为基因上有缺陷所致,尤其1型糖尿病是这样。因此寄希望于改善基因的手段,以防治糖尿病,所以出现了基因疗法。糖尿病的基因疗法有好几个途径。目前研究得较多也比较实际易行的是体内基因转移,具体来说就是用胰

10、岛素基因治疗。即在机体的胰腺外组织建立生理模式调控的胰岛素分泌,以达到持续、稳定、有效地控制血糖。如果此种方法圆满成功,有可能一次治疗就治愈了糖尿病,全世界正在朝此方向努力8。要知道,糖尿病的发病确与体内有易感基因或有缺陷基因存在有关。但要改变这些基因谈何容易。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR是糖尿病最常见、最严重的并发症之一,其发病率和致盲率呈逐年上升趋势。研究表明,DR是一个多基因、多阶段疾病,其发病机制复杂,目前公认的学说有:醛糖还原酶途径、非酶性糖基化作用、蛋白激酶C激活、血管舒张性前列腺素产物、视网膜生长因子产生、视网膜毛细血管血流改变等,整个病理过程

11、涉及代谢酶、炎症、细胞因子、信号转导及离子通道等相关基因的变化9。基因多态性是指人类基因组中同一位置的基因或DNA序列具有不同类型,在人群中具有一定的分布频率。在基因组中,不同个体DNA序列上的单个碱基的差异称为单核苷酸多态性(SNPs。尽管任意两个不相关的人的DNA序列有99.9%是一致的,剩下的0.1%包含遗传的差异因素非常重要,是造成人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应的原因。近年来,随着基因多态性与糖尿病视网膜病变关系的研究不断深入和扩展,已经筛选出可能与之相关的数十种基因。哮喘是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。目前已发现80 多个哮喘相关基因,这些基因的多态性在不同人群中

12、有不同的分布,因而对不同人群产生的影响亦不相同10。本文重点介绍哮喘相关基因如血管紧张素转移酶(ACE、2肾上腺素能受体(2-AR、IgE 高亲和力受体链(FcRI-、白细胞介素4 ( IL -4、白细胞介素13 ( IL -13、肿瘤坏死因子(TNF-、人类白细胞抗原(HLA等基因多态性对中国各地人群的影响11。哮喘是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。而基因的表达具有种族差异性和地域差异性,因此,获得中国各地人群特有的相关遗传资料,对揭示中国人群哮喘病的致病因素、深入认识哮喘候选基因的遗传变异与中国人群哮喘易感性的关系等有重大意义,将有助于从基因水平筛选高危人群,提供早期诊断方法,及早

13、干预和治疗。各种基因产物在多基因遗传病发病机制中可能发挥不同程度的作用。研究这些基因多态性的价值在于为以后的基因诊断和治疗提供一定的线索和帮助。目前通过不同角度、不同方法研究,已获得较多信息、资料和经验,加深了对多基因遗传病病因的认识,但仍有许多悬而未决或存在争议且必须深入细致探索研究的问题,尤其是不同基因在多基因遗传病发生发展中究竟起多大作用,以及这些基因多态性是否存在地域及人种差异12。我国对多基因遗传病病变较深入的观察研究起步较晚,探明病变的本质和控制其发生发展的客观基础,在医学分子生物学领域内进行深入探索,应为今后努力的一个重要方向,有待于医学科学工作者在新的世纪中不断开拓前进。参考文

14、献:1王望九,主编,医学遗传学,中国中医药出版社,2007.(12:872 张奎星;朱鼎良;黄薇;多基因遗传病基因研究的策略和方法,生理科学进展:2001 .32:033 徐亮;张世明,颅内动脉瘤易感或可能相关致病基因的研究进展,中国临床神经科学:2009 .17:(02,244 万成松;张文炳,腺病毒载体介导的遗传病基因治疗研究和应用进展,国外医学遗传学分册:1999.(22 :035 Kochanek,et al.Keystone Gene Therapy Smyposium,19976 初开秋,周淑华,糖化血清蛋白在糖尿病患者中检测的临床意义,陕西医学杂志:2005.(34:9557 朱钦;钭柳芬,中药治疗型糖尿病磺脲类药继发失效33例,湖北中医杂志:2000.22(68 路青;施彩虹;VEGF家族及其受体与糖尿病视网膜病变发病的关系,国际眼科杂志:2007.7(5:1400-14029 Radha V, Rema M, Mohan V, et al. Genes and di