临床药理学 糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药

1、教案首页第 次课 授课时间 2007.5.25 教案完成时间：2007.5.19 课程名称临床药理学年 级2001专业、层次本科授课教师胡成穆专业技术职 务讲师授课方式（大、小班）大班学时4授课题目（章，节）第29章 糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药基本教材或主要参考书1. 临床药理学（第3版）2. 生理学（第5版）3. 生物化学（第5版）4. 内科学（第5版）教学目的与要求：1.掌握糖尿病的分类及各型治疗原则的不同；2.掌握胰岛素治疗的适应症及注意事项；3.掌握常用口服降血糖药物的分类及临床适应症、作用机制；4.了解甲状腺素合成过程及生理作用，熟悉关键酶；5.掌握常用抗甲状腺药物的药理作用机

2、制及特殊类型甲亢的治疗原则大体内容与时间安排，教学方法：第一节 治疗糖尿病的药物 2.5学时 讲述、板书、穿插实例第二节 甲状腺素和抗甲状腺药 1.5学时 讲述、板书、穿插实例教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配第29章 糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第1节 治疗糖尿病的药物概述： 糖尿病（Diabetas Mellitus, DM）:由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷导致糖代谢紊乱，以及蛋白质和脂肪代谢异常。典型临床表现：“三多一少”：多饮、多食、多尿、体重减轻。久病者可引起多系统损害，如眼

3、、肾、神经、血管等慢性进行性病变。严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。患病率高：仅次于心血管系统疾病和恶性肿瘤。1980年我国糖尿病患病率为0.67%，1994年达2.51%，1996年3.6%。我国患病人数仅次于印度，居全世界第二位，约5000万。一、糖尿病的分类1. 胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetas mellitus, IDDM）病因：胰岛细胞破坏导致胰岛素分泌绝对不足。自身免疫反应标志胰岛细胞自身抗体ICA胰岛素自身抗体IAA谷氨酸脱羧酶自身抗体GAD65酪氨酸磷酸酶自身抗体IA-2和IA-2特点：不包括由于非自身免疫的特异

4、性原因引起的破坏或衰竭（如囊性纤维瘤）；起病较急，“三多一少”症状典型，年龄多在30岁以下；易出现酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）；靠胰岛素维持生命。简述糖尿病分类，5分钟（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配2. 2.非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetas mellitus, NIDDM）病因：胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低引起的代谢紊乱。（胰岛素相对不足）特点：遗传易感性，受外界因素如肥胖、缺乏体育锻炼和饮食不当等影响；同时存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍；一定诱因下，也可发生DKA（感染、手术、创

5、伤等）；多发于30岁以上，起病缓慢，症状较轻；一般对口服降糖药有效，部分患者需胰岛素治疗。二、治疗1.治疗原则治疗目的：使血糖在全部时间内维持在正常范围，并使代谢途径恢复正常。IDDM：饮食控制结合运动疗法的基础上经确诊后立即用胰岛素治疗并终身替代。NIDDM：8-12周正规饮食治疗和运动锻炼，仍不能达到满意的血糖控制，即开始药物治疗；选择药物时，不仅要降血糖，还要改善机体的胰岛素敏感性（口服降血糖药物/胰岛素/二者联用）2.糖尿病治疗领域的里程碑年份事件1910胰腺制品的分离1912胰腺制品分离获美国专利1923胰岛素制剂首次上市1935精制结晶胰岛素研制成功1967单种（猪/牛）胰岛素研制

6、成功1976世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978基因重组技术合成人胰岛素1992合成人胰岛素类似物Lyspro1993研制人胰岛素类似物（诺和锐）和长效胰岛素类似物（HOE901）穿插介绍病因和发病机制，重点强调1、2型的区别，板书并穿插实例，10分钟讲述，板书5分钟 （教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配三、胰岛素酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。1.胰岛素的来源：动物（猪或牛）胰岛素；半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人胰岛素结构完全一样；人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原

7、” 经吸收、 结晶和离心技术、 洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素；人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素a超短效Lispro：B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart：B链28位由天门冬AA替代b 超长效 Gargine：A链21位由甘AA替代，B链 C段加2个精AADetemir:在B链29位赖AA上结合一侧链2.人胰岛素与动物胰岛素的区别：免疫原性小、过敏反应少、生物效价较高、副作用少3. 胰岛素的药理作用：（1）对代谢的影响：糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。a促进肌肉、脂肪组织等的细胞膜葡

8、萄糖载体将葡萄糖转运入细胞；b.降低磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，从而加速糖原合成、抑制糖原分解；c.通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶使丙酮酸脱氢酶激活，加 重点讲述胰岛素，板书并穿插实例，20分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配速丙酮酸氧化为乙酰CoA，从而加快糖的有氧氧化；d.抑制肝内糖异生（通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶的合成以及促进氨基酸进入肌肉组织并合成蛋白质，减少肝糖异生的原料）；e.通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减少脂肪动员的速率，促进肝、肌肉、心肌利用葡萄糖。脂肪代谢：a.促进肝脏合成脂肪酸，然后转运到脂肪细胞贮存；b.抑制脂解酶，减缓脂肪的分解，从而减少脂肪酸

9、和酮体的生成。蛋白质代谢：a.促进氨基酸进入细胞；b.作用于核糖体，促进蛋白质合成；c.使细胞核内转录和复制加快，增加RNA和DNA的生成；d.抑制蛋白质分解；e.抑制肝糖原异生，促进氨基酸合成蛋白质。（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用（3）作用机制：胰岛素胰岛素受体亚单位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应4.药动学：P3955. 临床应用：适应症：a.型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病(垂体性糖尿病)；b.对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的型糖尿病患者； (教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配c.严重并发症或伴发症、围手术

10、期及感染应激等；d.对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗。制剂：胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间速效(Lispro, Aspart)515分钟3090分钟45小时短效人正规胰岛素3060分钟23小时58小时中效含精蛋白：NPH含锌24小时24小时410小时412小时1016小时1218小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus)610小时24小时稳定1016小时无峰1824小时2024小时方法替代治疗、补充治疗使用原则：个体化，从小剂量开始（皮下）a.型糖尿病：替代治疗 初始剂量可按0.50.8U/（kg/d），一般不超过1.0U/（kg/d）b.型糖尿病：补充治疗或替

11、代治疗Ø 开始就单用胰岛素，初始剂量可按0.30.5U/（kg/d）计算。Ø 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服降血糖药物在体内的蓄积作用，初始剂量可0.2 0.3U/（kg/d），每日初始剂量一般不超过20U。Ø 联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小0.10.2U/（kg/d）。c替代治疗方案的选择早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70NPH覆盖白天，晚餐前1/3日剂量左右 30R或50R(注意NPH量) 适应症：型DM-尚存部分内生胰岛功能 型DM-自我监测及知识性好 讲述胰岛素临床应用，板书并穿插实例，10分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手

12、段和时间分配 d型糖尿病胰岛素补充治疗Ø 继续使用口服降糖药物Ø 晚10点后使用中效或长效胰岛素Ø 初始剂量为0.2 units/kgØ 监测血糖Ø 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 unitsØ 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化)副作用Ø 低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人Ø 皮下脂肪营养不良Ø 胰岛素过敏（IgE介导的局部反应）Ø 高胰岛素血症Ø 胰岛素抗药性Ø 胰岛素水肿：数日内可自行吸收 Ø 屈光

13、不正：24周自愈Ø 体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见6.单组分人胰岛素 DNA重组技术研制，基因工程产品。 不良反应、用法和用量见P396。四、口服降血糖药（一）分类 重点讲述口服降血糖药分类，板书并穿插实例，10分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配v 针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1v 针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素v 针对

14、葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂常用口服抗糖尿病药物的分类Ø 促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs），餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）Ø 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物：双胍类（二甲双胍）Ø 抑制肠道葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂Ø 胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类 重点讲述，板书并穿插实例，10分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配1.胰岛素促泌剂通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果。Ø SU 临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临

15、床上用于治疗型糖尿病的主要药物之一。Ø 餐时血糖调节剂 新型降糖药那格列奈、瑞格列奈苯甲酸类衍生物（1）磺脲类药物常用的磺脲类药物药 名mg/片用量mg每日服药次数半衰期小时作用时间甲磺丁脲50015002-33286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-3101212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-3128-10格列美脲1，2，31-615924 磺脲类药物的降糖机制 a 胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制；b胰腺外作用机制： 增加外周葡萄

16、糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。 (教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配 磺脲类药物适应症Ø 可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；Ø 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；Ø 轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；Ø 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）；Ø FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反

17、应良好。磺脲类药物使用方法Ø 适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选Ø 小剂量起步Ø 餐前服用（餐前半小时）Ø 剂量随血糖变化调整Ø 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用禁忌症Ø 型糖尿病患者；Ø 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；Ø 型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；Ø 对磺脲类降糖药物过敏者；Ø 在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；Ø 在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。 重点讲述口服降血糖药物应用，板书并穿插实例，10分钟(教

18、案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配副作用Ø 低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。Ø 体重增加 Ø 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹Ø 对心血管系统的可能影响：影响缺血预适应缺血性预适应：v 是心脏自身保护的一种重要功能，其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放。 v 磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的KATP， 对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响。v 糖尿病患者伴缺血性心

19、脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种磺脲类受体存在的部位：胰岛细胞、心脏、血管平滑肌磺脲类药物原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者） SU继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致细胞功能进行性减退。 介绍缺血性预适应，5分钟(教案

20、续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配继发失效常见原因v 患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。v 疾病的因素：选择了某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、LADA。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。v 治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。（2）餐时血糖调节剂 新型降糖药那格列奈、瑞格列奈苯甲酸类衍生物2.抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物作用机制 Ø 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，

21、抑制糖异生的结果。Ø 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；Ø 减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果Ø 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 适应症Ø 型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选Ø 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应讲述磺脲类药物失效，5分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配Ø 型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；Ø

22、在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下 降，有利于血糖的控制 用法和用量Ø 初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。Ø 每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。Ø 国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。 二甲双胍禁忌症Ø 糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； Ø 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。Ø 妊娠期妇女；年龄

23、>65岁；进食过少的患者。Ø 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。Ø 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。二甲双胍在型糖尿病治疗中的作用Ø 控制血糖：不增加体重、不产生低血糖、无高胰岛素血症Ø 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性： 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平Ø 降低多种心血管危险因素： 脂质异常、 血凝异常以及直接血管作用(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配3.减少碳水化合物吸收的药物糖苷酶抑制剂v 阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；v 伏格波糖：选择性抑制双糖水解

24、酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） v 米格列醇：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）作用机制 v 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。v 作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。v 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。 适应症v /L 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症v 空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用v 治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生 副作

25、用v 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常v 单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配 禁忌症v 炎症性肠病v 血肌酐大于177mol L-1 （2.0mg/dl）v 18岁以下、妊娠及哺乳者禁用4. 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) TZDs是80年代初研制Ø 环格列酮(Ciglitazone)Ø 曲格列酮(Troglitazone，TR

26、G)Ø 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)Ø 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)作用机制Ø 降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。Ø 非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。适应症&

27、#216; 适用于肥胖/超重的T2D患者。Ø TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。Ø 与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配的同时，减少外源性胰岛素的用量。Ø 虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。噻唑烷二酮对心血管危险因素的影响v 高血糖 ¯ 40-60 mg/dlv 胰岛素抵抗 25%v 血管作用 有益v 甘油三酯¯10-2

28、5%v LDL的氧化 减少v LDL/HDL比例 无改变v LDL-C 5-15%v sd LDL-C 减少v 体重 2-5%副作用Ø 水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。Ø 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下Ø TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。Ø 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。禁忌症Ø 慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。Ø 对心肌梗塞、心绞痛、心肌病

29、和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。Ø 肝功能或肾功能障碍，严重贫血。(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配 （二）总结1.型糖尿病的治疗策略：饮食运动胰岛素2.型糖尿病的药物治疗策略多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素型糖尿病肥胖者二甲双胍 或 TZDs或 糖苷酶抑制剂型糖尿病非肥胖者胰岛素促泌剂调整胰岛素促泌剂量联合2-3口服药物，或加用胰岛素促泌剂+ 二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂调整胰岛素促泌剂量口服药物 + 多剂量胰岛素 提问并总结，10分钟(教案续页

30、）基 本 内 容辅助手段和时间分配 第2节 甲状腺激素和抗甲状腺药一、甲状腺激素 主要有两种：甲状腺素（T4）与三碘甲腺原氨酸（T3），T3比T4的活性大5倍。1. 甲状腺激素的生物合成、贮存和释放(1) 合成主要原料是酪氨酸与碘，前者主要来自甲状腺球蛋白，后者来自食物。Ø 甲状腺腺泡聚碘 经肠道吸收后，I-进入血浆，由于碘泵的作用，甲状腺内I-浓度比血浆高25-50倍。甲亢时，甲状腺摄碘和浓缩碘的能力增强，如用哇巴因、SCN-等均可抑制聚碘。Ø I-的活化 摄入的I-，在甲状腺细胞顶端微绒毛与腺泡腔交界外，由过氧化酶催化而活化。Ø 酪氨酸碘化与甲状腺激素合成 已

31、活化的碘，在过氧化酶的催化下，与甲状腺球蛋白分子上的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸(MIT)与二碘酪氨酸(DIT)。这一过程称为碘化。然后一个分子MIT与个分子DIT耦联生成T3，两两个分子DIT耦联生成T4。（2）甲状腺激素的贮存、释放与去路Ø 贮存 贮存于细胞外，以胶质的形式积聚于腺泡腔中；贮量很大，可供23月消耗。Ø 释放 甲状腺细胞先将甲状腺球蛋白吞入细胞内，经蛋白水解酶的作用逐步水解，陆续解脱T4、T3、DIT、MIT。T4、T3经细胞底部入血，MIT、DIT经脱碘，重新再利用。 简述，板书，10分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配Ø 运输

32、甲状腺激素释放入血，99以上与血浆蛋白质结合，以结合型的形式进行运输，游离的不到1。只有游离型才能进入组织细胞发挥其生理效应。结合型与游离型可互相转变，保持动态平衡，从而保证游离型在血中含量相对恒定，不致于发生过大、过急的波动。Ø 代谢 约20的T4、T3在肝内与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经胆汁进入小肠，绝大部分随粪便排出。其余80T4、T3均经脱碘而失活。T3主要由T4代谢产生。2. 甲状腺激素的生理作用 (1)刺激能量代谢 甲状腺激素能加速体内绝大多数细胞的氧化速率和增加产热量。lmgT4可使人体产热增加4190kJ(1000千卡)。T3的作用比T4更强更快。 T4、T3通过与靶细胞

33、的核受体结合，使mRNA生成加快，诱导产生Na+-KATP酶，这可产生两种效应：促进细胞的Na+-K交换；促使ATP转变为ADP，都增加耗氧量和产热量。 (2) 对物质代谢的作用Ø 糖代谢 T4、T3能促进糖的吸收和肝糖原分解和糖异生，因此，甲亢时血糖容易升高，但T4、T3又能加速外周组织对糖的利用而使血糖降低，所以甲亢患者血糖升高又常不明显。Ø 脂类代谢 T4、T3加速胆固醇合成，也促进其降解，后者作用更明显。因此，甲亢时血胆固醇低，甲状腺机能低下时，胆固醇高。T4、T3既促进脂肪合成，也促进脂肪分解。Ø 蛋白质代谢 T4、T3通过促使mRNA形成，加速蛋白质及

34、各种酶的生成，从而使肌肉、肝、肾的蛋白质合成明显增加，细胞数增多，体积增大，尿氮减少，呈正氮平衡。当T4、T3 介绍甲状腺激素作用，10分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配不足时，蛋白质合成减少，肌无力；但也促使细胞间粘蛋白增多，引起特征性的粘液水肿。甲亢时，T4、T3过多，蛋白质分解大大加快，尿氮大量增加，呈负氮平衡，也会因肌肉蛋白质大量分解而出现肌无力。(3)对生长与发育的影响 T4、T3主要影响脑与长骨的生长与发育。出生4个月内的婴儿，甲状腺机能低下，会导致智力迟钝，长骨生长停滞、体矮、上下身长度不成比例，称为呆小病(克汀病)。(4)对神经系统的影响 对成人T4、T3能提高中

35、枢神经系统的兴奋性。甲亢病人注意力不集中，多愁善感，喜怒无常，易激动，多语多虑，烦躁不安，失眠，肌震颤等。严重者可惊厥，不省人事。甲状腺机能低下时，记忆力衰退，言行迟缓，淡漠无情，嗜睡。 (5)其它作用Ø T4、T3有加强或调制其它激素的作用，如使去甲肾上腺素的溶脂效应增加，配合性激素维持正常月经。Ø T4、T3可使心率加快，心缩力增强，输出量增加。甲亢患者食欲亢进，食量猛增，但代谢过盛，消耗太多，因而消瘦。 3. 甲状腺机能的调节甲状腺机能受腺垂体分泌的促甲状腺激素、下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)以及血中T4、T3浓度的调节。 TRH促进TSH分泌，血中游离T

36、4、T3的浓度增高时能灵敏和精确反馈抑制垂体TSH的合成和分泌，对下丘脑也有间接负反馈作用。(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配4药物动力学 口服吸收良好，T3、T4吸收率分别为5070及90一95，血浆蛋白率均高达99。5临床应用 主要应用于甲状腺机能低下疾病的替代疗法。Ø 呆小病：本病始于胎儿和新生儿，应尽早诊治，仍可正常，若治疗过晚，则需要终身治疗。Ø 粘液性水肿：服用甲状腺片从小量开始，逐渐增加剂量，剂量过大会加重心脏病变，伴有功能低下者，应先给皮质激素再给予甲状腺片，伴有昏迷者应大量静注T3。Ø 单纯甲状腺肿：甲状腺激素替代疗法，可抑制促甲状腺激

37、素过多分泌，使腺体缩小，疗程3-6个月。Ø T3抑制试验：用于对摄碘高的病人作鉴别诊断。病人口服60100mg共6d，重复作131I试验，正常人及单纯性甲状腺肿患者，共摄碘抑别率应超过服T3前之基数的50以上，而甲亢者其抑制率低于50。6不良反应及防治Ø 常用剂量下，无明显不良反应Ø 过量可引起甲状腺功能亢进的表现，对和心脏病患者可致心绞痛，心肌梗死，宜用受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。7.药物剂量和用法甲状腺片，主要成分为T4，甲状腺功能低下无粘液性水肿者，开始30mg/日，一个月内加至；，维持量60180mg/日，粘液性水肿，开始150mg/日，渐增至12

38、0mg/日，维持量80mg/日，极量160mg/日。新生儿至6个月，4-8mg/日，6-8个月15mg/日，912月30-45mg/日，3-9岁60-90rog/日，9岁以上儿童120-160mg/日。甲状腺素(T4)的口服替代疗法剂量为150300g/d，三碘甲状腺氨酸(T3)作用比T4强，由于半衰期较短，不作为常规替代疗法的首选药，剂量为50-100g/d，分23次服。二、抗甲状腺药1常用抗甲状腺药Ø 抗甲状腺药主要应用于治疗甲状腺功能亢进，干扰甲状腺激素的合成和释放等环节，减少甲状腺激素的分泌，从而消除甲状腺功能亢进的症状。Ø 常用的抗甲状腺药物有两类：硫脲类和咪唑类

39、， 前者有甲基硫氧嘧啶(methyl thiouracil，MTU)和丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)，后者有甲巯咪唑(thiamazole，methimazole，MM，他巴唑，tapazole)和卡比马唑(甲亢平，carbimazole，CMZ)。Ø 目前临床上最常用的是PTU和MM。其药理作用在于阻抑甲状腺内的过氧化物酶系。甲状腺过氧化酶的催化作用在甲状腺激素的生物合成过程起非常重要的作用。抗甲状腺药物就是通过抑制甲状腺内过氧化酶系,抑制碘离子转化为新生态或活性碘,从而妨碍甲状腺激素的合成。丙硫氧嘧啶还可抑制周围组织中的过氧化酶,阻滞T4转变为T3,使具

40、有更强生理效应的T3生成量明显减少。但它们均不影响碘离子摄取，也不抑制已合成的甲状腺激素释放，所以对已合成的激素并无作用。Ø 131I的作用机制主要是甲状腺有高度浓聚131I的能力，131I衰变时放出和射线（其中99为射线），射线可使部分甲状腺上皮组织遭到破坏，从而降低甲状腺功能，其在组织内的射程仅为2mm，故电离作用仅限于甲状腺局部而不影响邻近组织。131I在甲状腺内停留的有效半衰期平均为34天左右，因而可达到治疗目的。重点讲述，板书并穿插实例，20分钟(教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配Ø -受体阻滞剂普萘洛尔等也是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药，用于不宜

41、用抗甲状腺药，不宜手术及131I治疗的甲亢患者。主要通过其阻断受体的作用而改善甲亢的症状。此外还能抑制外周T4脱碘成为T3，因T3是主要的外周激素，故这一作用有助于控制甲亢。受体阻断药不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用，且作用迅速，对甲亢所致的心率加快，心收缩力增强等交感神经活动增强的表现很有效。但单用时其控制症状的作用有限。若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。2. 药物选择（1）轻度及中度甲亢的药物治疗采用丙硫氧嘧啶300400mg/d或甲巯咪唑3045mg/d，分34次口服，多数病人48周后症状明显减轻，部分病人恢复较慢，需3个月症状方缓解。至症状完全消失，T3、T4恢复正常，即可逐渐减量，每4周左右减药一次，每次减少丙硫氧嘧啶 50100mg或甲巯咪唑510mg，直至最小维持量，每日服用丙硫嘧啶50mg或甲巯咪唑5mg左右，在减药期开始时，可适当加服小剂量甲状腺制剂，如甲状腺片2040mg，一日一次，或甲状腺素5