中_美_英三国新版药典溶出度_释放度检查方法比较

1、 药典之页 中 、 美 、 英三国新版药典溶出度 、 释放度检查方法比较 许鸣镝 1, 胡琴 2(1. 中国药品生物制品检定所 , 北京 100050;2. 北京市药品检验所 , 北京 100035摘要 :目的 通过对中国药典 、 美国药典和英国药典中溶出度 、 释放度测定方法的比较 , , 为新药开发及进出口检验服务 。 方法 就其历史沿革 , 。 结果 三国药典收载的仪器装置各有异同 , 结果判定差异较大 , , 仍是 有待深入研究和完善的课题 。关键词 溶出度 ; 释放度 ; 中国药典 ; 美国药典 ;中图分类号 :R921 文献标识码 :E - -04 、 控释制剂中 , ,出程度 ,

2、 是评价药物制剂质量的内在指标 , 是制剂质量控制 的重要手段 。在药检工作中 , 经常要查阅中国药典 、 美国药典和英国 药典 。 中国药典是我国药品的最高法典 , 而美国药典和英国 药典由于历史悠久 , 技术先进又具有代表性 , 在世界各国有 较大影响 。 有些国家没有药典 , 而以美国药典和英国药典为 标准 , 在世界药品贸易中也常以其标准来要求 。综观新版三 国药典所收载的溶出度 、 释放度检查方法在很多方面趋向一 致 , 但又在某些方面存在差别 。下面仅就其历史沿革 , 最新 版所采用的仪器装置和结果判定要求等方面进行比较和讨 论 。1 历史沿革1. 1 中国药典中国药典在 1985

3、年版引入溶出度检查法时 , 设定篮法 、 桨法及类似于流室法的装置等 3种装置 ,1990年版仅保留了 前 2种装置 ,1995年版中增订了小杯法装置 , 并引入了释放 度检查法 , 至 2000年版又增加了测定透皮贴剂释放度所需 的桨碟装置 , 方法发展很快 。1. 2 美国药典美国药典自 1970年版 (第 18版 率先引入溶出度检查 法 , 最初只设转篮法装置 , 且无图例 。 1975年版 (第 19版 增 加了转篮法的图例 , 但与现在试验的篮法装置也不相同 。 1980年版 (第 20版 增设了桨法装置和改造后的崩解仪两种 装置 , 未给出图例 , 也无统一的仪器配件尺寸规格 。

4、1985年 版 (第 21版 起 , 规定了与现在溶出度试验所用篮法 、 桨法相 同的装置 , 并引入释放度检查法 , 对缓释 、 肠溶制剂的溶出进 行监控 , 装置与溶出度检查装置相同 。 1990年版 (第 22版 在上述规定的基础上 , 又增加了测定透皮贴剂的三种装置 :桨碟法 (paddle over disk , 筒法 (cylinder 及往复碟法 (recipro 2 cating disk 。 至美国药典 1995年版 (第 23版 , 用于溶出度 、 释放度测定的仪器增至 7种 , 而最新版 2000年版 (第 24版 在此基础上又进一步在设备上增加和完善 , 以适应更多剂型

5、 的要求 。 目前美国药典第 24版已成为收载溶出度 、 释放度 测定方法最多 , 规定最为详尽的药典 。1. 3 英国药典英国药典在 1973年版中规定了地高辛片的溶出度和释 放度检查 , 在 1988年版引入溶出度检查法 , 设篮法 、 桨法两 种装置 ,1993年版增加流室法装置 , 但未规定药物释放度检 查法 。 在 1998年版中 , 有关内容变化较大 , 按国际协调会 (ICH 提出的要求 , 将试验片 (个 数由 5改为 6, 还增加了透 皮贴剂的溶出度测定法 (diss olution test for transdermal patches , 并相应规定了 3种装置 。由三

6、国药典溶出度和释放度检查法的历史沿革可见 , 随 着药品品种的增加 , 各国药典对药品的溶出度 , 释放度检查 越来越重视 , 要求也越来越严格 。最新版三国药典各论中收 载的溶出度 、 释放度检查品种数量见表 1。表 1 最新版三国药典各论中收载的溶出度 、 释放度检查品 种数量比较 药典名称 溶出度检查品种数 释放度检查品种数 中国药典 2000年版 18015美国药典第 24版 51536英国药典 1998年版 830注 :英国药典中尚未引入释放度概念 , 其收载的少数缓释 、 肠溶制剂列在溶出 度项下进行检查2 中 、 美 、 英三国新版药典所采用的仪器装置2. 1 中国药典 2000

7、年版中国药典对溶出度和释放度检查分开描述 。对释放度 的测定又分为缓释制剂 、 肠溶制剂和透皮贴剂三种 。中国药典 2000年版收载的篮法 、 桨法 2种装置与美国药 典和英国药典收载的相应装置一致 , 另增加的小杯法是具有 中国特色的方法 , 实际为缩小容积的桨法 。 上述 3种装置既 用于溶出度的测定又用于释放度的测定 。释放度测定中增 订的透皮贴剂的释放度检查以桨法装置为基础 , 用统一规格 的网碟固定贴片 。网碟为双层 , 将贴片除去背衬夹于其中 。 此固定方法与美国药典第 24版和英国药典 1998年版中采用 的单碟片方法不同 , 但与英国药典中池法 (cell method 类似

8、。 网碟除形式不同外 , 其大小也不相同 。中国药典的网碟较 1 94中国药学杂志 2000年 7月第 35卷第 7期 Chin Pharm J , 2000July , Vol. 35No. 7大 , 因此在杯中放置位置较高 。由于网碟的放置位置不同 , 取样点的位置也有所不同 。 值得注意的是 , 透皮贴剂释放度 检查中应恒温于 (32±0. 5 , 而非其他剂型检查方法中的 (37±0. 5 。2. 2 美国药典第 24版在本版药典中对溶出度和释放度检查分开描述 。 2. 2. 1 溶出度 收载装置 1(篮法 和装置 2(桨法 2种 , 其 结构和规格与中国药典 20

9、00年版 、 英国药典 1998年版收载 的装置一致 。2. 2. 2 释放度 对释放度的测定又分为缓释制剂 (extended 2 release articles 、 肠溶制剂 delayed 2release (enteric 2coated arti 2 cles和透皮给药系统 (transdermal delivery systems 3种 。 缓释制剂 除装置 1和 2外 , ( reciprocating cylinder 和装置 4( 装置 。装置 3容器 , 置恒温水浴中 。 。 试 验时将供试品装入玻璃圆筒中 (玻璃圆筒上下两端用筛网封 闭 , 在平底玻璃容器中做上下往复运

10、动 , 在规定时间点取样 测定 。 取样时应升起往复筒 , 取样点位置在玻璃容器底部和 液面中间 。装置 4与英国药典收载的流室法相同 。仪器分大小两 个规格 , 均由溶剂储存瓶 , 恒流泵 , 温控流通池 , 滤器和样品 收集器组成 。 试验时将供试品置于流通池的玻璃珠表面或 固定在金属架片上 , 并在池顶安好滤膜和滤器 , 开始试验 , 用 循环法或非循环法收集流出的溶液 , 按各论中方法检测 。 延迟释放制剂 (肠溶制剂 仪器装置为装置 1或 2。 透皮给药系统 (T DS 收载 3种装置 , 即装置 57。水 浴温度均为 (32±0. 5 。装置 5:桨碟法 , 系在装置 2

11、的基础上加一个支持透皮贴 片的碟片 , 碟片为单片 , 利用黏合剂或 Cuprophan 膜固定透皮 贴片 。装置 6:筒法 , 此仪器与装置 1有些相似 , 只是用不锈钢 圆筒代替转篮 。 试验中用黏合剂或 Cuprophan 膜固定透皮贴 片 , 放入杯中试验 , 在规定时间取样测定 。装置 7:往复碟法 (reciprocating disk , 此仪器根据贴片的 形状和用途不同设计 4种样品支持架 , 其中两种用于口服缓 释片的测定 。 试验时 , 将透皮贴片的背衬除去 , 将其固定于 相应的样品架上 , 并使样品浸于溶出介质中 。试验中机械装 置带动样品架按规定的频率和振幅做上下往复

12、运动 , 在规定 时间取样测定 。2. 3 英国药典 1998年版英国药典 1998年版中对片剂和胶囊剂及透皮贴剂的溶 出度检查分开描述 , 但未提出释放度检查法 。正文中收载的 几个缓释制剂大多未明确规定检测方法 。2. 3. 1 片剂和胶囊剂的溶出度测定法 片剂和胶囊剂的溶 出度检查法设置了篮法 、 桨法和流室法三种装置 。本版与上 一版药典不同的是 , 本版将转桨的尖角改为了圆角 。 2. 3. 2 透皮贴剂的溶出度测定法 透皮贴剂的溶出度测定 法收载了 3种装置 : 桨碟法装置 , 与美国药典 24版中装置 5相同 。 池法装置 , 以桨法装置为基础 , 采用提取池 (ex 2 tra

13、ction cell 固定样品 。 转筒法 (rotating cylinder method 装 置 , 与美国药典 24版中装置 6相同 。从以上的比较可见 , 三国药典收载的仪器装置各有异 同 , 其中以美国药典收录的仪器装置种类最多 。3 结果判定3. 1 中国药典 2000年版3. 1. 16( 中每片 (个 的溶出 量 , , (Q ; 除另有规定 , 70%。如 6片 (个 中仅有 1片 (个 , 但不低于 Q -10%, 且其平均溶出度不低于规 定限度时 , 仍可判为符合规定 。 如 6片 (个 中有 1片 (个 低 于 Q -10%, 应另取 6片 (个 复试 , 初复试的

14、12片 (个 中仅 有 2片 (个 低于 Q -10%, 且其平均溶出度不低于规定限度 时 , 亦可判为符合规定 。供试品的取用量如为 2片 (个 或 2片 (个 以上时 , 计算每片 (个 的平均溶出量 , 均不得低于规 定限度 (Q ; 不再复试 。3. 1. 2 释放度测定法 第一法 :用于缓释 、 控释制剂 。照溶 出度测定法项下进行 , 但至少采用 3个时间取样 。 除另有规 定外 , 应符合下述规定 :6片 (个 中每片 (个 各时间测得的释 放度按标示量计算 , 均应符合规定 。 如各时间测定值有 1片 (个 不符合规定范围 , 但其平均释药量均符合规定范围 , 仍 可判为符合规

15、定 ; 如最后时间释药量有 1片 (个 低于规定值 10%, 且不低于 20%者 , 应另取 6片 (个 进行复试 。初复试 的 12片 (个 , 其平均释药量均应符合各时间规定范围 , 且最 后时间释药量低于规定值 10%者不超过 2片 (个 , 亦可判为 符合规定 。第二法 :用于肠溶制剂 。除另有规定外 , 应符合下列规 定 。酸中释放量 :6片 (个 中每片 (个 释放量均应不大于标 示量的 10%, 如有 1片 (个 大于 10%, 其平均释放量不大于 标示量的 10%, 仍可判为符合规定 。缓冲液中释放量 :6片 (个 中的每片 (个 释放量按标示 量计算 , 应不低于规定限度 (

16、Q , 除另有规定 ,Q 为标示量的 70%。 如 6片 (个 中仅有 1片 (个 低于规定限度 , 但不低于 Q -10%, 且其平均释放度不低于规定限度时 , 仍可判为符合 规定 。 如 6片 (个 中有 1片 (个 低于 Q -10%, 且不低于 Q -20%, 应另取 6片 (个 复试 。 初复试的 12片 (个 中仅有 2片 (个 低于 Q -10%, 且其平均释放量不低于规定限度时 , 亦 可判为符合规定 。第三法 :用于透皮贴剂 , 判断标准同第一法 。以上结果判断中所示的 10%,20%是指相对于标示量的 百分率 (% 。3. 2 美国药典第 24版3. 2. 1 溶出度 按下

17、面三个步骤进行测试 , 凡符合其中一 个步骤的要求 , 即判为符合规定 。 取供试品 6片 (个 , 每294 Chin Pharm J , 2000July , Vol. 35No. 7 中国药学杂志 2000年 7月第 35卷第 7期片 (个 溶出量按标示量计算 , 均应不低于规定限度 Q +5%。 若不符合 , 做下步试验 。 另取 6片 (个 测试 , 初复试的 12片 (个 中应无溶出量低于 Q -15%者 , 且其平均溶出量应不 低于规定限度 。 若不符合 , 做下步试验 。 另取 12片 (个 测试 , 初复试的 24片 (个 中应无溶出量低于 Q -25%者 , 且 低于 Q

18、-15%者不多于 2片 (个 , 其平均溶出量应不低于规 定限度 。美国药典 24版新增了取样混合后 (pooled sam ple 进行测 定的溶出度方法及结果判断 :分三个阶段试验 , 符合任一阶 段要求 , 即判为符合规定 。 取供试品 6片 (个 , 其平均溶 出量应不低于规定限度 Q +10%。若不符合 , 做下步试验 。 另取 6片 (个 测试 , 初复试的 12片 (个 低于规定限度 Q +5%。若仍不符合 , 12片 (个 测试 , 初复试的 24片 (规定限度 Q 。5%,10,15%,25%是指相对 于标示量的百分率 (% 。3. 2. 2 释放度 分缓释制剂 、 肠溶制剂

19、 、 透皮给药系统三 种 。缓释制剂 按下面三个步骤进行测试 , 凡符合其中一个 步骤的要求 , 即判为符合规定 。 供试品 6片 (个 各规定时 间测得的释药量应在规定范围内 , 最后时间点释药量应不低 于规定值 。 若不符合 , 做下步试验 。 另取 6片 (个 测试 , 初复试的 12片 (个 在各规定时间测得的平均释药量应在规 定范围内 , 最后时间点平均释药量应不低于规定值 , 且在规 定时间内不得有释药量超出规定范围 10%者 , 在最后时间释 药量不得有低于规定值 10%者 。 若不符合 , 做下步试验 。 另取 12片 (个 测试 , 初复试的 24片 (个 在各规定时间测得

20、的平均释药量应在规定范围内 , 最后时间点平均释药量应不 低于规定值 。 24片 (个 中超出规定范围 10%者不得多于 2片 ; 最后时间释药量低于规定范围 10%者不得多于 2片 , 且 在规定时间内不得有释药量超出规定范围 20%者 , 在最后时 间释药量不得有低于规定值 20%者 。以上结果判断中所示的 10%,20%是指相对于标示量的 百分率 (% 。延迟释放制剂 (肠溶制剂 酸中释放量 :按下面三个步 骤进行测试 , 凡符合其中一个步骤的要求 , 即判为符合规定 。 6片 (个 中每片 (个 释放量均应不大于标示量的 10%, 否 则做下步试验 。 另取 6片 (个 测试 , 初复

21、试的 12片 (个 平 均释药量不得大于标示量的 10%, 每片 (个 的释药量不得大 于标示量的 25%, 否则做下步试验 。 另取 12片 (个 测试 , 初复试的 24片 (个 的平均释药量 , 不得大于标示量的 10%, 每片 (个 的释药量不得大于标示量的 25%。缓冲液中释放 量 :除另有规定 , 限度 Q 为 75%,Q 值是酸中释放量和缓冲液 中释放量的总和 。 按下面三个步骤进行测试 , 凡符合其中一 个步骤的要求 , 即判为符合规定 。 6片 (个 中的每片 (个 在规定时间测得的释放量按标示量计算 , 应不低于 Q +5%, 否则做下步试验 。 另取 6片 (个 测试 ,

22、 初复试的 12片 (个 在规定时间测得的平均释药量应不低于 Q 值 , 并不得有低于 Q -15%者 , 否则做下步试验 。 另取 12片 (个 测试 , 初复 试的 24片 (个 在各规定时间测得的平均释药量应不低于 Q 值 , 低于 Q -15%者不得多于 2片 (个 , 并不得有低于 Q -25%者 。以上结果判断中所示的 Q 值 ,5%,10%,15%,25%是指 相对于标示量的百分率 (% 。透皮给药系统 (T DS :, 凡符合 其中一个步骤的要求 , 。 供试品 6片 (个 , 若不符合 , 做下 6片 ( , 12片 (个 在各规定 , 并不得有超过规定 %者 。若不符合 ,

23、 做下步试验 。 另取 12片 (个 测 试 , 初复试的 24片 (个 在各规定时间测得的平均释药量应 在规定范围内 , 超出规定范围 10%者不得多于 2片 (个 , 并 不得有超出规定范围 20%者 。以上结果判断中所示的 10%,20%是指相对于规定范围 上下边界平均值的百分率 (% 。3. 3 英国药典 1998年版3. 3. 1 溶出度测定 :6片 (个 中每片 (个 的溶出量按标示量 计算 , 均应不低于规定限度 (Q , 除另有规定 ,Q 为标示量的 70%。 如有 1片 (个 低于限度 , 应另取 6片 (个 复试 , 均应符 合规定 。 供试品的取用量如为 2片 (个 或更

24、多时 , 计算每片 (个 的溶出量 , 均不得低于规定限度 , 除另有规定 ,Q 为标示 量的 70%, 不再复试 。3. 3. 2 透皮贴剂的释放度 :判定结果未作统一规定 。英国 药典认为对于各不同厂家生产的品种繁多的缓释 、 控释制 剂 , 很难给出能正确评价其产品药物释放情况的单一标准 , 故未作统一规定 。由比较可见 , 三国药典在结果判定中差异较大 , 在药品 检验过程中 , 我们应注意区别 。4 小 结通过以上对三国药典溶出度 、 释放度方法进行简述和比 较 , 可以看出 :在仪器装置和测定方法上 , 各国越来越趋于统 一 。 如英国药典将试验样品数由 5改为 6。 但三国药典在

25、内 容上还有很多差异并各有特色 。 美国药典比较开放 , 对新技 术 、 新方法的应用处于较领先的地位 , 而英国药典态度较为 谨慎 , 中国药典则具有中国特色 。在结果判定上 , 三国药典 差异较大 , 各国有自己的习惯做法 , 需要引起药物分析工作 者的注意 。 尤其是涉及到进口药品复核 、 委托检验 、 进口样 品考核及我国药品出口前检验时 , 更需注意三国药典的差 别 。经过几十年的研究和发展 , 溶出度和释放度检查法越来 越成熟 , 已经成为制剂质量控制的重要手段 。因为溶出度和 释放度检查可以反映主药的晶型 、 粒度 、 处方组成 、 辅料品种 和性质 、 生产工艺的差异 , 已经

26、有越来越多的制剂都要做溶 出度或释放度试验 。 除了作为一般质量控制方法外 , 溶出度 和释放度试验有时也视为评价各种制剂生物利用度的体外 3 9 4中国药学杂志 2000年 7月第 35卷第 7期 Chin Pharm J , 2000July , Vol. 35No. 7方法 。 因此 , 除了已有的仪器方法外 , 各国都大力发展新的 、 能更好模拟制剂在体内溶出 、 释放过程的仪器 。在这一方 面 , 美国药典显示出其独特的超前意识 。美国药典 23版中 , 在药物释放度项下详尽描述和推荐使用的仪器 , 现版 (24版 的各论中几乎都有应用实例 。对于国外药厂针对自己产品 (如各种缓释制

27、剂 、 透皮贴剂等 开发的溶出度和释放度测定 用装置和方法 , 美国药典都能及时评价和收载 。另外 , 还有 部分的仪器和方法也用于溶出度和释放度的检查 , 如转瓶法 (rotating bottle method 等 , 但尚未收载于任何一国药典中 。故 对缓释 、 控释 、 透皮给药等新型制剂系统 , 如何能更准确有效 地监控其药物释放过程 , 仍是一个有待深入研究和完善的课 题 。我国首家按国际标准 (G AP 建立的丹参药源基地简介天津天士力制药集团有限公司成立于 1994年 5月 10日 , , 、 标准化加工 , 生 产相配套发展的高科技企业 。 集团以科技创新为基点 , 确立 “

28、 的发展战 略目标 , 坚持 “ 高科技为核心 、 市场为导向 , , “ 以人为本” 的现代企业管理制度和运行 机制 。 在 1997年 12月 9日 , :我国第一个中药 , 也是世界上第一例复方 天然药 , 通过了 FDA 2I ND 的审查 , 直接进入新药 , 期合并试验后 , 按照 FDA 的要求 , G AP 的标准的丹参药源基地 , 确保了中药来源的质量 。,1996年 6月 , 天士力集团出资 80万元 , 从中国医科大学一次性买断了该校经过 8年努力 培育成功的丹参四倍体优良品系 61-2-22。 该项科研成果经国家中医药管理局组织专家鉴定认为 “在国内外同类研究中属 领先

29、水平” , 被定为 “ 九五” 国家科技成果推广项目 , 其根部药材产量在同等栽培条件下 , 可高出对照品 50%70%, 药用成分 含量高出对照的 70%100%。 目前 , 该优良品质已由天士力商洛植物药业有限公司中药材研究室培育成功 , 在商洛 天 士力丹参药源基地推广种植 。为保证丹参的高质量 、 高纯度 , 天士力商洛植物药业有限公司对选择 、 栽种 、 田间管理 、 采收 、 加工等各个环节均有质量监 测 , 并经过几年的实践 , 建立了丹参 G AP 规范和标准操作规程 (S OP , 主要包括品种 (基因 鉴定 ; 种子及无性繁殖材料纯度 ; 发 芽率等检测规程 ; 药材种植条

30、件选择标准 , 包括土壤 、 气候 、 排灌 、 水质 ; 肥料使用品种规定及施肥标准操作规程 ; 生物方法防 治病虫害的研究及操作规程 ; 田间耕种除草操作规程 ; 无性繁殖操作规程 ; 增产措施操规程 ; 采收操作规程 ; 贮存及运输操作 规程 ; 药材质量标准 。 严格的质量标准和方法 , 高技术的种植的丹参 , 确保了丹参素的含量达 37%, 是其它丹参的 2倍 。 我国是世界天然药大国 , 不仅具有丰富的中药资源 , 拥有 5000多年中药历史 , 在长期实践中也积累了大量宝贵方剂 , 形成 了独特理论体系 。 国家科委在 “ 九五” 中药产业化中提出要用 5年时间建立一批现代化中药研究机构 , 选出 5个具有临床疗效 确切的优秀中药品种申报 FDA , 并争取 12个品种打入美国市场 。 天士力复方丹参滴丸正是这次行动中的开路先锋 , 并首获 成功 , 这个成功与建立了一个按照