肝纤维化病程中Kupffer细胞分泌的细胞因子对肝星状细胞活

1、中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2010Jan；26（1）：913·9·肝纤维化病程中Kupffer细胞分泌的细胞因子对肝星状细胞活化增殖、凋亡的调控黄艳，黄成，李俊（安徽医科大学药学院，安徽天然药物活性研究省级实验室，“中药药理实验室”，国家中医药管理局中医药科研三级实验室安徽合肥230032）中国图书分类号：R322.47；R329.24；R329.25；R392.12；R575.202.3；R977.6文献标识码：A文章编号：10011978（2010）01000905摘要：肝纤维化是对慢性肝损伤的愈合反应，为一个可逆的HSC

2、）是肝脏分泌细过程。肝星状细胞（hepaticstellatecell，ECM）的主要细胞，胞外基质（extracellularmatrixc，在肝纤维化的发展机制中占有重要的地位。如何控制HSC的活性并逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。在肝纤维化病程中，一系列细胞因子通过旁分泌和自分泌方式作用于邻近的HSC，影响其增殖、趋化、代谢及凋亡。鉴于Kupffers细胞为细胞因子的主要来源，其在肝纤维化病程中对HSC细胞的活化增殖、凋亡发挥着重要的调控作用。HSC、Kupffers细胞及细胞因子与肝纤维化的发生发展关系极为密切，阐明其关系，有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究，现就其

3、关系综述如下。关键词：肝星状细胞；枯否细胞；细胞因子；肝纤维化；增殖；凋亡肝纤维化是一个涉及多种细胞和细胞因子的动态变化过程。细胞因子与肝内细胞及细胞外基质构成一个庞大的网络系统，调控着肝纤维化的发生、发展。在正常情况下，细胞因子网络处于一种平衡状态。受各种损伤因素刺激后平衡被打破，体内细胞因子的合成分泌发生变化，正向调节肝纤维化的细胞因子（致肝纤维化作用因子）就会发挥其瀑布式连锁反应，同时抗肝纤维化作用因子效应减弱，最终导致细胞外基质代谢失衡而过度沉积，形成肝纤维化。肝脏的损伤、炎症等因素首先导致肝细胞损伤，损伤的肝细胞和胆汁细胞释放炎症性细胞因子和可溶性介质从而收稿日期：20090802，

4、修回日期：2009102030672475）；安基金项目：国家自然科学基金资助项目（No30873081，徽省自然科学基金资助项目（No090413134）；高等学校优秀青年人才基金重点资助项目（No2009SQRZ049ZD）；安徽医科大学校博士启动基金资助项目（NoXJ200803）作者简介：黄艳（1979），女，博士，副教授，研究方向：抗炎免疫TelE-mail：aydhy中药药理学，药理学、；李俊（1960），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：TelE-抗炎免疫及临床药理学，通讯作者，mail：lijunKC）。活化的KC细胞

5、分泌转化激活枯否细胞（Kupffercell，TGF-生长因子-（transforminggrowthfactor-，）及血小板衍derivedgrowthfactor，PDGF）等一系列细化生长因子（platelet-胞因子，通过旁分泌方式激活肝星状细胞（hepaticstellateHSC）。HSC是一种肝脏非实质性细胞，cell，主要分布于Disse间隙内，包绕在肝窦周围，占非实质细胞总数的5%10%，其生理功能与脂肪存储以及维生素A的代谢有关。HSC激活后也可分泌TGF-等细胞因子，通过自分泌进一步维持自身的活化状态并激活临近HSC，活化的HSC增殖，smoothmuscleactin

6、，转变为表达-平滑肌肌动蛋白（-SMA）的肌成纤维细胞，大量合成如型胶原、型胶原、纤维连接蛋白等多种细胞外基质成分，导致肝纤维化的发生。HSC的激活是肝纤维化形成的中心环节，因此，细胞因子网络调节对HSC活化起着重要的作用，是调控肝纤维化的主KC是肝纤维化形成过程中肝脏炎症反应的效应细要手段，胞，是肝脏多种细胞因子的主要来源，其在慢性肝纤维化病程不同阶段对HSC发挥着不同的作用。本文就现阶段国内外对肝纤维化病程中KC分泌的细胞因子等对HSC活化增凋亡的研究进展做一综述。殖、1KC的促HSC活化作用HSC的激活分为两个阶段：启动阶段和持续激活阶段。HSC活化的启动是邻近细胞如肝细胞、KC、肝窦内

7、皮细胞等旁分泌作用的结果，持续激活阶段是HSC自分泌及旁分泌共同作用的结果。KC的旁分泌在启动HSC活化中起重要作用。现就KC促HSC活化相关的细胞因子分述如下：1.1TGF-研究证实，细胞因子中只有TGF-能刺激1HSC合成胶原纤维，而其他细胞因子则只刺激HSC增殖。KC通过自分泌或旁分泌的方式产生肝纤维化形成过程中，大量的TGF-，其不仅能够促进HSC转化为成纤维细胞，促而且能增强ECM的合成，抑制其降解。同进HSC的激活，时TGF-可以增加HSC上PDGF受体的表达，促进HSC自PDGF，、明显抑制活化HSC的凋亡。PDGF和分泌TGF-TGF-构成了活化HSC的自分泌循环，是HSC的持

8、续激活的重要机制。陈小亮等应用苦参素作用肝纤维化大鼠，研究发现2TGF-mRNA的表达与I型前胶原mRNA、血清型前胶原及组织损伤程度成正比。目前研究已证实TGF-通过多种细胞内信号传导通路MAPK的ERK信诱导HSC胶原生成，其中包括Smad蛋白，的细胞内信号传导通路号及ROS信号传导通路等。TGF-主要为Smad蛋白信号传导通路1.2PDGF3。PDGF在肝脏主要由肝脏KC分泌，是已知最·10·中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2010Jan；26（1）中表达明显增强，提示IGF及其受体参与肝纤维化的形成。由于IGFBPs与IGF

9、s具有高亲和力且能够调节IGFs的生物活性，这些结合蛋白的诱导产生亦能影响肝纤维化的发生发展。然而另有研究表明10B两条强的促HSC增殖、分化的细胞因子。PDGF是由A、AB、BB3种形式存在，单链结合构成的二聚体，以AA、其靶结合部位为170180ku的跨膜受体。HSC激活早期的重要标志就是PDGF表达的增加。PDGF与细胞膜上PDGF受体结合可引起受体的二聚体化从而激活受体酪氨酸激酶的活性，形成受体信号蛋白复合体，引起磷酸化级联反应，进而最终导致细胞的增殖反应，激活细胞内多种信号传导通路，产生胶原增加，同时促使HSC迁移，聚集于炎症受损区。有研究4IGF-1具有体内抗肝纤维化的作用，可抑制

10、HSC的活化，其可能与提高超氧化物歧化酶及过氧化氢酶的活性，提高肝细胞清除自由基的能力，减少HSC活化的刺激因素等有关。IGF与肝纤维化的关系有待于进一步研究证实。1.5白细胞介素IL-6可刺激HSC的增殖，并可诱导产生多种急性期蛋白，通过促进基质变性或与其粘附受体相互作1可刺激HSC增生，诱导促炎因子用而促使ECM沉积。IL-CSF）的合成，粒巨噬细胞集落刺激因子（GM-抑制金属蛋23是新白酶的合成，在多环节参与了肝纤维化的过程。IL-12分子家族，属于IL-主要近发现的一种促炎性细胞因子，来源于活化的单核/巨噬细胞和B细胞。它具有多种生物学功能，能促进T细胞尤其是CD4T细胞增殖，促进T细

11、胞、APC产生IFN-12，与IL-具有抗肿瘤和抗转移活性，而且与23和IL-17可能是自身免疫和炎症反应疾病密切相关。IL-17是目前新发现中和或阻止炎症反应的一个有效靶标。IL-的主要由CD4记忆T细胞、单核细胞等分泌的一种促炎性细胞因子，具有强大的招募中性粒细胞、促进多种细胞释放炎性因子、促进细胞增殖及抑制部分肿瘤生长等多种生物学作用，目前发现其与机体多种炎症性疾病关系密切。如前所TGF-IL-6、IL-1、TNF-述，、等细胞因子具有重要的促纤维17与这几种细胞因子之间存在着密切的化发生的作用。IL-IL-6可诱导Th17的活化增殖及IL-17生物学关系：TGF-、1和TNF-6引发的

12、的产生；IL-可以增强由TGF-和IL-Th17反应；IL-6是Th17细胞生成主要细胞因子之一11。在肝纤维化治疗中一个亟待解决的问题是能否将活化的HSCIL-10可能为调控这一过程的关键性因子。转变为静止状态，IL-10在肝脏中主要由KC分泌，在活化的HSC中被大量诱通过自分泌的负反馈信号而抑制疤痕组织形成，增导表达，10与间质胶原酶加间质胶原酶的活性，抑制炎症反应。IL-表达呈正相关，而与型胶原mRNA表达呈负相关。此外，IL-10能抑制HSC中ICAM-1的表达12。1.6ROS氧化应激是肝纤维化进程及HSC的激活中一个重要的致病因素，其在肝纤维化发病过程中的重要作用已被广泛研究证实。

13、损伤的肝细胞、活化的KC及浸润的中性粒细胞释放的ROS可通过旁分泌的方式刺激HSC。这种外源性ROS作用于HSC可激活氧化还原敏感性细胞内信号传导通路从而促进HSC的胶原合成。而HSC本身也是肝纤维化过程中ROS的主要来源。在肝硬化新鲜分离培养的HSC中表达NADPH氧化酶，表明体外激活的HSC也能产生ROS。氧化应激尚可参与细胞信号转导通路从而调节多种蛋白的活性及磷酸化水平。当细胞内的ROS过量生成超过了机体的抗氧化能力，细胞的大分子物质如脂质、蛋白质和DNA就会受到破坏。1.7NF-BNF-B作为炎症反应的最为重要的转录因子，对KC分泌上述介质进行了调控。在肝纤维化形成过程BB作用于大鼠应

14、用枯否细胞条件培养基或者PDGF-HSC，B受体磷酸化，发现PDGF可通过诱导HSCPDGF-激活细胞内MAPK信号传导通路进而促进HSC胶原的增加。此1（tissue外PDGF还可通过上调金属蛋白酶组织抑制因子-inhibitorofmetalloproteinases-1，TIMP-1），抑制胶原酶，从而减少ECM的降解。1.3TNF-肿瘤坏死因子-（tumornecrosisfactor，）TNF-近年来，越来越多的研究表明，参与了肝纤维化的形成。TNF-具有广谱生理和病理效应，主要由单核和巨噬细胞分泌。Tomita等5对比研究发现，经8wk低胆碱饮食后，TNF受体基因缺陷型大鼠肝纤维化

15、程度较正常野生型大鼠TNF-减轻，肝实质中活化的KC数量减少，水平亦明显降低。TNF-可加强HSC的趋化性，促进HSC的增殖。用TNF-24h内见胶原含量增加3倍以上，TNF-处理HSC后，对HSC基质合成功能的影响发生于基因转录阶段有研究显示76。另TNF-有明显抑制活化HSC凋亡的作用，表明TNF-的促纤维化作用与其抑制活化的HSC凋亡有关。研究表明CD95/CD95L途径可促使活化的HSC产生自发性凋亡。TGF-及TNF-可抑制自发性凋亡及CD95L的表2、bax、NF-达。体外培养的HSC活化细胞中bcl-B及p53xL及p21WAF1基因表达受抑。TGF-基因表达上调，而bcl-xL

16、及p21WAF1基因及TNF-可诱导NF-B的激活，上调bcl-表达，并抑制p53基因表达，提示TGF-及TNF-可能通过上调抗凋亡因子、下调凋亡因子p53的表达从而保持HSC的持续激活状态。TNF-除能直接刺激HSC增殖和胶原合成外，还可增强TGF-对HSC增殖和胶原合成的刺激作用。此外，作为炎症介质TNF-还可刺激KC释放更多的细胞因PDGF等，、形成正反馈的放大作用。子如TGF-1.4胰岛素样生长因子（IGF）研究已证实8，IGFs与肝纤维化、肝硬化的形成发展有关。目前已分离出两种IGFs，1和IGF-2。它们以自分泌、即IGF-旁分泌和内分泌的方式1或IGF-2在体液作用于靶器官。几乎

17、所有内分泌的IGF-1ikegrowthfactor中均与胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-bindingproteins，IGFBPs）形成相对分子质量为150kb或50kb的复合物。IGF-1是由70个氨基酸残基组成的单链多主要在肝脏合成，是机体广泛存在的细胞有丝分裂和分肽，化成熟的促进剂，影响许多器官内细胞的生长、分化及代谢1的上述功能是通过IGF-1受体（IGF-1recep-的调节。IGF-tor，IGF-1R）介导的，IGF-1与IGF-1R结合的有效性受IGFB-Ps的调节。刘立新等9研究显示，胰岛素样生长因子结合6（IGFBP2，IGFBP6）在TGF-T6蛋白2，1诱

18、导活化的HSC-中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2010Jan；26（1）·11·22中KC的NF-B激活，由于NF-B对KC炎性介质表达的上调作用，使得KC炎性介质数量远远多于抑炎介质，炎性介质大量表达一方面以自分泌或旁分泌的形式激活未活化KC“炎性瀑布”，中的NF-B，产生更多的炎性介质，形成造成肝脏损伤，另一方面可迅速使HSC活化、增殖，最终形成肝纤维化。NF-B不仅参与了HSC早期激活，对HSC的持续激活也发挥了重要作用。当处于启动阶段的HSC受到细胞因NF-子、有丝分裂原的刺激后，B的活性迅速增高，促使HSC1、COX2、

19、IL-6及IL-8基因转录表达相应的产中的ICAM-TGF-物，触发或加剧肝脏炎症，并通过自由基、等炎性介进一步激活NF-B从而维持HSC活化，最终促成肝脏纤质，维化的发生。Tang等达。近年研究发现13等机制，抑制肝纤维化的发生、发展。有研究表明，脂联素生理浓度下可剂量依赖性促进单核巨噬细胞人组织金属1mRNA（TIMP-1mRNA）的表达，蛋白酶抑制因子-并发现脂10而发挥刺激TIMP-1表达的作用。联素是通过IL-1.9其他促HSC活化因子具有血管活性特性的细胞因子也可以调节肝纤维化的形成。血管舒张因子如一氧化氮，松弛肽具有抗纤维化的特性，而血管收缩因子如肾上腺素、血管紧张素则具有相反的

20、作用。Ang-为肾素血管紧张通过与肝巨噬细胞上的素的一种血管收缩因子，Ang-AT1受体作用而诱导TGF-和纤连蛋白的mRNA表达，从促进型胶原及TIMPmRNA表达，与肝纤维化而激活HSC，密切相关23研究发现HSC胶原表达与NF-B。内皮素-1（endothelin，ET-1）是一种强有力的有相关性，抑制NF-B表达及活性，可明显抑制胶原的表14血管收缩因子，可通过与其A型受体相互作用从而促进纤1受体，ET-1与受体结合维化的形成。活化的HSC表达ET-后可使细胞内的钙离子含量增加，引起肌球蛋白、肌浆蛋白SMA的表达，的收缩；同时还可增加-调节HSC的增生。最近的研究24NF-B有抗凋亡作

21、用：一些凋亡刺激可以使NF-B活化；活化的NF-B阻断了TNF-介导的细胞凋亡效应；证实NF-B参与调控HSC的凋亡、增殖反应。1.8瘦素及脂联素瘦素（leptin）是由ob基因编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，主要来源于体内白色脂R）属于类细胞因子受体家族，有肪组织。瘦素受体（OB-6种亚型，Ra、OB-Rb、OB-Rc、OB-Rd、OB-Re、OB-Rf。即OB-瘦素是一种多靶器官、功能广泛的蛋白激素，通过与其受体的结合，激活相应的信号传导途径，使下游激酶发生磷酸化，而发挥其生物学效应。最近发现等16151）明显增加动物模型的显示注入内皮素1（ET-25门静脉压是由KC产生的TX

22、A2介导的。Gaca等研究发抑制型胶原现基底膜样基质可以诱导活化HSC的失活，SMA的产生。KC可以释放型胶原，和-通过改变细胞基质的相互作用，调节基底膜的组成从而诱导HSC的激活。2KC细胞抑制HSC活化促其凋亡、促进ECM降解的作用KC在肝纤维化发病中的作用已被广泛重视。KC促HSC激活、诱导肝纤维化的形成作用已得到公认，然而，其能诱导活化HSC凋亡，促进ECM的否促进活化的HSC失活，降解，从而抑制肝纤维化的形成？最近国外学者Duffield等26瘦素不仅与免疫、肿瘤、生殖等病理过程有关，而且与肝纤维化有密切关系。Honda研究证实活化的HSC可生成瘦素。一些研究发现活Rb型及化的HSC

23、，肝枯否细胞和窦上皮细胞表达瘦素OB-OB-Ra型受体，Rb型受体为主，HSC分泌的但以功能性OB-瘦素通过作用于自身细胞及枯否细胞上的受体，增加炎性因子、促纤维化细胞因子的表达，促进HSC增殖和分泌胶原产并抑制HSC凋亡，从而在慢性肝损伤所致的肝纤维化中物，发挥重要作用17通过转基因鼠研究显示在肝纤维化进展期阻断KC可使成纤维细胞及疤痕组织减少，抑制肝纤维化的进展；而在肝纤维化恢复期阻断KC可抑制ECM的降解，促进肝纤维化的形成，然而对于HSC的活性及数量无明显影响。Fisch-er等27研究报道KC可通过Casepase-9途径诱导活化HSC的凋亡。这与Friedman等28。在对瘦素受体

24、缺乏大鼠（fa/fa）和瘦素缺18陷小鼠（ob/ob）研究中发现肝内KC功能异常，影响到肝19的研究一致，即在肝纤维化形内邻近细胞的功能，提示瘦素受体缺陷防治肝纤维化发展是通过KC功能异常所致。另有研究发现，瘦素是诱导TGF-1生成的必需介质。瘦素可增加HSCTGF-型受体Li等通表达并且加强TGF-对HSC胶原生成作用。最近，过瘦素（75g·L1KC发挥了双刃剑的作用。在肝纤维化进展成及恢复阶段，期可促进HSC的激活，而在肝纤维化恢复期KC可促进活化HSC凋亡，促进ECM的降解。目前研究显示对HSC凋亡的调节因子主要有抑制HSCTGF-IFN-leptin等，ECM如凋亡的生长因子

25、如TNF-、Collagen1、TIMP-1、Integrins，基因转录因子NF-B及MAPKIGF-1、IFN、Fas/等；促进HSC凋亡因子包括生长因子NGF、FasL、TRAIL、ROS及苯二氮（PBR）受体、MMP-9、NF-B及MAPK等28。由此可知，多种因子共同参与HSC凋亡的调节，同种因子的不同亚型如IFN-和IFN-，同种因子在疾病的不同阶段或不同剂量下对HSC的凋亡可能发挥相反的作用。HSC的凋亡机制十分复杂，调控活化HSC凋亡的信号转导途径研究甚少。目前已知的HSC凋亡信号途径主要包括线粒体途径、死亡受体途径和非死亡受体途径。非死亡受Rho/ROCK信号途径体途径如核受

26、体介导的信号转导途径，和Wnt信号转导途径等30，31）处理原代培养的大鼠HSC，Westernblot-thymidine和EMSA分析显示型胶原明显增高，采用H参入法研究了瘦素对HSC增殖的影响，结果显示增殖率达正常值的3倍，并明显促进细胞周期相关蛋白CyclinD1的ERK1/2，表达；进一步研究表明瘦素引起肝纤维化与p38，PI3K/Akt等通路的活化有关。3条通路均涉及TIMP-1的表1转录前、达，并且参与了TIMP-转录时和转录后水平的调节。研究亦表明瘦素可通过作用于MAPK及PI3K/Akt信号传导通路从而增强PDGF诱导的HSC增殖20，21。脂肪因子如脂联素在肝纤维化的发病中

27、发挥着与瘦素相反的作用。脂联素是脂肪细胞分泌的一种具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化的激素。最近研究发现脂联素与其受体结合后可能通过抑制HSC活化增殖，抑制枯否细胞产生TNF。Friedman等研究发现，在肝KC及活化的HSC可通过表达TNF相关凋亡纤维化恢复期，·12·中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2010Jan；26（1）？EurJGastroen-betargetedusefullytocombatliverfibrosisJterolHepatol，2004，16：1236.2陈小亮，李俊，邓子煜，等.苦参素对肝纤维化大鼠肝脏T

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35、化恢复期KC发挥促HSC凋亡作用的凋亡，主要分子。TRAIL是肿瘤坏死因子家族成员中继肿瘤坏死因子（TNF）、FasL之后发现的第3个凋亡分子，其与细胞膜TRAIL受体结合从而发挥生物学作用。目前已发现5种TRAIL受体，R1（DR4）与TRAIL-R2（DR5）含有其中TRAIL-R3死亡域，与TRAIL结合可诱导细胞凋亡。TRAIL-（DcR1）、R4（DcR2）及OGP不含死亡域，与TRAIL结合不能R1、R2诱导细胞凋亡，反而竞争性抑制了TRAIL与TRAIL-的结合，起凋亡抑制作用。研究发现DR4和DR5广泛表达于多种组织、细胞和某些肿瘤细胞。而DcR1和DcR2多表达于正常组织，但

36、在肿瘤细胞和转化细胞不表达或表达较即仅诱低。这可以部分解释TRAIL的选择性细胞毒作用，导转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞发生凋亡，而不诱导大多数正常组织或细胞凋亡。由于FasL与TNF诱导细胞凋亡的作用无选择性，临床应用因其严重毒副作用而受到限制，而TRAIL选择性杀伤靶细胞的特性使其在诱导凋亡的治疗方面有着诱人的前景。Tang等32应用siRNA技术作用证实肝纤维化恢复期KC可通过分泌于大鼠KC细胞，TRAIL，作用于HSC，引发casepase级联反应，诱发HSC凋亡，抑制其增殖。进一步应用A771726（来氟米特活性代谢2发现，A771726可通过增强TRAIL诱导凋亡物）作用人LX-

37、增加HSC的凋亡。的活性，TRAIL诱导凋亡的途径还没有完全清楚。目前大多认为TRAIL是通过激活细胞内的Fasassociateddeathdomain（FADD）-caspase途径而引发细胞发生凋亡。有研究表明33，静止期及转化的HSC对TRAIL介导的凋亡的敏感性R2增加可能与其对凋亡的敏不同，活化的HSC表达TRAIL-但其确感性增强有关。KC可以调节肝内其他细胞的凋亡，切的作用因子及信号传导通路未明。KC在肝纤维化恢复期可能降解ECM，恢复期的KC细胶原纤维降解酶的主要来源。尽管KC分泌胞是间质胶原、9）的作用底物是基底膜胶原而不是胶的金属蛋白酶（MMP-9可能具有更广泛的底原纤维

38、，但在恢复期KC分泌的MMP-物谱，从而能够降解胶原纤维，且此期的KC可释放其他一些蛋白酶参与ECM的降解。除此之外，恢复期KC可促进HSC凋亡，HSC及抑制HSC中TIMP的表达，增加KC细胞、肝脏其他细胞释放蛋白酶，促进蛋白酶的活化，从而发挥降解基质的作用。KC究竟通过释放何种细胞因子，经由何种信号传导通路分别介导上述两种对HSC相反的作用，目前尚不十分清楚，有待进一步研究证实。探讨肝纤维化病程中KC对HSC的调控作用有助于进一步了解肝纤维化的发病机制，为临床合理用药、开发治疗肝纤维化有效的治疗药物提供可靠的依据。参考文献：1ShekFW，BenyonRC.Howcantransformi

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