抗甲状腺药物致粒细胞缺乏12例临床分析

1、抗甲状腺药物致粒细胞缺乏12例临床分析胡华斌1 童利伟2（1重庆市第五人民医院，重庆 400062 2四川省自贡市第四人民医院内分泌科，四川自贡 643000）摘要 目的：分析抗甲状腺药物( ATD) 引起的粒细胞缺乏症的原因、治疗措施和预后。方法：对12 例因ATD引起的粒细胞缺乏而住院患者临床资料进行回顾性分析。结果：粒细胞缺乏症多发生于用药的前3个月内，粒细胞缺乏症多以发热为首发症状，经停用ATD并用重组人粒细胞集落刺激因子( rhG- CSF) 升白细胞等综合治行，预后良好。结论：ATD治疗中应监测血白细胞，尽早发现粒细胞减少及粒细胞缺乏，在粒细胞缺乏的治疗中，应及时停用 ATD药物,

2、并使用重组人粒细胞集落刺激因子( rhG- CSF) 治疗。关键词 抗甲状腺药物 粒细胞缺乏症 回顾性分析Analysis of anti-thyroid drugs induced 12 agranulocytosisHu Hua-bin Tong Li-wei(1The fifth hospital of Chongqing city ,Chongqing 400062 2Endocine Department of Zi Gong No4 Peoples Hospital, Sichuan Zigong 643000)Abstract obective: Analysis of the

3、cause、treatment and prognosis of anti-thyroid drugs (ATD)-induced agranulocytosis decreased.methods:retrospective analysis 12 cases of Antithyroid drugs induced agranulocytosis.results:Agranulocytosis occurred in the treatment of the first 3 months,Agranulocytosis with fever as the first symptom of

4、multiple,For use by the disabled ATD,And human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) white blood cells and other comprehensive treatment,Prognosis is good.conclusion:ATD therapy should monitored blood leukocytes，Early discover of neutropenia and agranulocytosis,In the treatment of agranulo

5、cytosis,ATD drugs should be stop using in time,And the use of human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) treatment.Key words: Antithyroid drugs Agranulocytosis Retrospective analysisGraves病（简称GD）又称毒性弥漫性甲状腺肿，是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫病，抗甲状腺药物（ATD）是目前治疗Graves病的常用药物，疗效确切，但是治疗过程中常发生不良反应，其中血液

6、系统损害是一个非常棘手的问题，尤其是外周血粒细胞缺乏合并发感染时，常难以控制，如不及时处理会增加感染机会，甚至因败血症而导致患者死亡。其确切的发病机制目前尚未完全清楚，部分研究支持基因易感性、免疫因素与发病的现实1。粒细胞缺乏的发生率为0.2 0.52。本文对我院12例应用抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的病例进行分析，现报道如下。1.         临床资料1.1一般资料：我科1998年1月-2010年10月住院患者12例，其中男性7例，女性5例，年龄12-71岁，graves病病程1月-24年。所有患者根

7、据初诊时临床症状、体征、实验室检查确诊为graves病，均服用他巴唑或内基硫氧嘧啶治疗。既往无血液系统病史，无毒物及放射线接触史，用药前白细胞及中性粒细胞数值均在正常范围。服药过程中外周血中性粒细胞绝对值<0.5×109/L ，结合骨髓象检查诊断为粒细胞缺乏症。1.2治疗方法：嘱患者低碘或禁碘饮食，注意休息，避免劳累和感冒。1例每日服用丙基硫氧密啶300mg，9例每日服用他巴唑30mg，2例每日服用他巴唑45mg。发生粒细胞减少时间为首次服药后14-35天。1.3临床表现：起病表现均为发热、头昏、乏力、全身肌肉酸痛，体温为38.2-40.6。咽痛5例(41.7%)，咳嗽、咯痰3

8、例(25%)，牙龈肿痛1例(8.3%)，扁桃腺肿大2例(16.7%)，败血症1例(8.3%)。2.治疗与预后粒细胞缺乏症一旦确诊，立即停用口服抗甲状腺药物甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶，进行隔离防护，给予广谱抗生素防治感染及其他对症治疗，加用升白细胞药物如利血生、升白胺、维生素B4 等，同时联用重组人粒细胞集落刺激因子(e-CSF)剂量每日为75-150 U皮下注射，每日复查血常规。白细胞数开始上升时间3-10d，平均7.2d；白细胞上升至正常时间为5-15d，平均10.5d；患者11例痊愈出院，1例死亡病例。3.讨论ATD其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的

9、偶联，阻碍甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的合成。ATD导致粒细胞缺乏可发生在任何年龄，无性别差异。粒细胞缺乏发生的时间集中于服药后1-12周，提示在这一时间段应密切监测白细胞。其首发表现是畏寒、咽痛，故服药最初1-3个月应每1-2周查1次血常规，尤其是治疗的第一个月，并告诫患者，一旦出现上述症状，应立即到医院就诊，做白细胞及分类计数检查。一旦出现粒细胞缺乏症要立即停用抗甲状腺药物，并进行紧急处理。采取严密消毒隔离措施，注意日腔、鼻咽部卫生。因粒细胞减少导致机体抵抗力下降，极易引起全身感染，对生命有极大的威胁，故预防和控制感染是相当重要的3。在病原菌未明的情况下应以足量广谱抗生素作经

10、验治疗，病原菌明确后，再调整抗生素。David4等认为中性粒细胞<1.0×109/L 应停药，如果中性粒细胞>1.0×109/L 而<1.5×109/L 可暂缓服药，密切观察血常规，使用效果可靠的升白细胞药物，在严密观察下继续药物治疗，经一段时间后可能回升。粒细胞缺乏发生后不宜再行药物治疗，应改为放射性碘剂或者手术治疗。ATD导致粒细胞缺乏的机制仍不十分清楚，可能为：与免疫因素有关。ATD作为一种半抗原，与患者的白细胞本身的蛋白质或附着的蛋白质结合而成为全抗原，可导致粒细胞破坏过多。于华众5等研究提示GD合并粒细胞减少的机制与全身免疫紊乱相关，G

11、D合并粒细胞减少者均多有DNA、抗ds-DNA、IgG、IgA水平增高。 药物对骨髓的直接细胞毒作用。个体基因差异，GD合并粒细胞缺乏的患者有系统性免疫异常，有其他药物过敏史，有其他免疫性疾病存在，提示GD合并粒细胞缺乏的机制与免疫有关。针对此类特殊人群，应慎重用ATD，早期特别注意观察血象的变化。目前在应用ATD前缺乏特异性的检测方法，以明确是否能用ATD，而且一旦出现粒细胞减少、缺乏的情况，也缺乏特异性治疗。因此在使用ATD治疗GD患者时，至少前3个月密切注意白细胞计数变化，尤其当白细胞为3.0-3.9×109/L 时更应注意。待粒细胞正常后可换用131I或手术治疗，尽量避免换用

12、另一种ATD治疗。总之，ATD致粒细胞缺乏是一种少而危险的不良反应，不可预测，在甲亢开始治疗前要详细询问有无药物、食物过敏史，尤其是患者开始服药治疗的1个月内，应高度警惕粒细胞缺乏。粒细胞缺乏症是抗甲状腺药物最严重的不良反应，发病急骤，病情凶险，尤年老、全身衰竭或合并严重感染者病死率较高。一旦发现，应及时抢救治疗，一般预后较好。因此，临床上应用抗甲状腺药物治疗甲亢时，在使用抗甲状腺药物治疗后的最初几个月，应定期监测外周血白细胞。参考文献：1 李梅，韩俊领，王红艳等Graves病的白细胞减少易感性与HLA-DRB1基因多态性的关联J中华内分泌代谢杂志，2001，17(4)：202-2042 Tajiri J，Noguchi SAntithyroid drug-induced agranuloeytosis：special reference to normal white blood cell Count agranuloeytosisJThy