美国FDA关于抗菌药物疗效评价的考虑

1、Chin J Clin Phar macolVol.24No.4July2008(Serial No.114抗菌药物临床试验专栏Special Column of ClinicalTrial of Antibicterial D rugs 美国F DA关于抗菌药物疗效评价的考虑FDAs genera l con si dera ti on on the eff i cacy eva lua ti onof the an tibacter i a l drugs i n USA李娅杰,赵明,赵德恒,杨进波,谢松梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038L I Ya-jie,Z HA

2、O M ing,ZHAO De-heng,Y ANG J in-bo,X I E Song-mei(Center for D rug Eva lua tion,S tate Food and D rug A dm inistration,B eijing 100038,China收稿日期:2008-05-18修回日期:2008-07-01作者简介:李娅杰(1973-,女,硕士,主管药师,主要从事药品技术审评工作通讯作者:李娅杰Tel:(01068585566-461E-mail:liyj 摘要:本文简要介绍了美国食品药品监督管理局对抗菌药物临床试验有效性评价的相关考虑,希望对中国创新性抗菌药物

3、的临床试验的有效性评价有所提示和参考。关键词:抗菌药物;临床试验;有效性评价中图分类号:R954;R978.1文献标识码:A文章编号:1001-6821(200804-0379-03Abstract:This article is t o intr oduce F DAs(Food and D rug Adm inis2 trati ongeneral considerati on on the efficacy evaluati on of the antibacteri2 al drugs,in order t o give s ome suggesti on t o evaluate e

4、fficacy in ne w an2 tibacterial agent clinical trials in China.Key words:antibacterial drugs;clinical trial;efficacy evaluati on从2006年开始,在国家食品药品监督管理局注册司的指导下,药品审评中心组织启动了抗菌药物临床试验技术指导原则的撰写工作,现该指导原则即将正式定稿1。新的指导原则较1988年版抗菌药物临床研究指导原则有了较大变化,如将临床疗效和综合疗效评定分为"治愈"和"无效"2级,这与目前国内常用的4级评定方式差异较大

5、1。上述疗效评价方式可使抗菌药物临床试验更能说明药物的疗效,也更符合临床治疗实际和疾病的转归;同时可使中国抗菌药物疗效评价与国际接轨。在新的抗菌药物临床试验技术指导原则中,关于抗菌药物疗效评价的相关认识及描述,重点参考了美国F DA关于抗感染药物临床研究评价的指南2;后者是在借鉴了1992年美国感染性疾病学会(I D S A制定的抗感染药物评价指南3以及其他科学性论著、文章基础上制订的。本文拟就美国F DA相关指南中关于疗效评价的内容进行介绍,以期增加对新的抗菌药物临床试验技术指导原则关于疗效评价的理解,并希望对中国的创新性抗菌药物的临床试验设计和评价有所提示和参考。1疗效评价的总体原则抗菌药

6、物临床试验应根据事先确定的临床结果、细菌学结果或其他恰当的终点,判断最终的疗效,临床结果、细菌学结果和综合治疗效果,在抗菌药物最终疗效评价时均具有重要作用;但根据适应证不同,其各自的重要程度又有所差别。例如,对淋病或衣原体感染,培养结果非常重要,未进行临床评价的患者仍然可进行疗效的评价973中国临床药理学杂志第24卷第4期2008年7月(总第114期(这些疾病可能没有症状。与之相反,某些适应证很依赖于临床症状和体征的评价。需要特殊指出的是,对于自限性疾病,可能需要根据症状和体征恢复的时间,来比较2种方案的疗效。治疗前对疗效的定义应当根据客观的指标,并且应当考虑感染部位和/或病原菌。选用的疗效分

7、类必须包括疾病可能转归的整个范围,并且须制定明确的规则,以便将病例纳入这些分类中。既任何一名患者都必须适合纳入1个分类,并且只能纳入1个分类。在方案中应当清楚地说明分类的等级或秩序,其中临床、细菌学和综合疗效的分类定义,见下文24。2临床疗效临床疗效是对患者对治疗反应的判断,是基于比较患者基线和治疗结束后随访(test-of-cure visit时的症状和体征及其他非微生物学指标(如,影像学指标的基础上作出的。临床疗效分为治愈和无效,在某些适应证中,进步也是疗效分类的一种。从评价抗菌药物的角度,判断药物疗效的时间点的确定是非常重要的,一般采用治疗结束后随访时间点,即规定的评价药物是否具备其预期

8、或说明书申报的效果的时间点。长期以来被普遍接受的治疗结束后,随访时间点(对于大多数短期作用药物:单纯性淋病:治疗后的3到7天;链球菌咽炎:治疗后的4到8天;尿路感染:治疗后的5到9天。2.1治愈治愈是指患者在治疗结束后随访时,所有入选时的临床表现和体征都已经消失。实际情况下,在某些适应证中,治疗结束后随访时,可能会仍然观察到有一个临床表现或症状,这是生理状态下存在的,提示感染后状态或基础疾病,而不是提示活跃的感染。识别这一情况及其临床含义,对于正确的结果分类是很重要的。例如,在皮肤感染,皮肤颜色的改变(红斑是感染的四大主要症状之一,但是在治疗后,即使是感染消除的情况下,仍然可观察到感染后变色。

9、对于慢性支气管炎急性发作,治疗的目的在于缓解急性症状,而不是解决基础的慢性支气管炎。2.2无效无效是指可评价患者的入选时的症状和体征,持续或不完全消失或恶化,或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗感染治疗。因此,那些症状及体征有一定程度改善,但仍需要改变治疗或增加治疗方案的患者,仍应被划为无效。患者也许会因为对足够疗程的治疗反应差,而被划为无效(疗效无效;但也可能因为不良事件而停药和未接受足够疗程的治疗而表现出对治疗反应差,定义为不良事件无效,也应划为无效。2.3进步这一分类可用于决定患者是否继续目前的治疗或是调整治疗,可用于对治疗期间随访时的疗效评价;但不应用于

10、治疗结束后随访时的疗效评价(少数情况除外。如果使用这一分类,应当提供确证量化的定义:如,存在/缺无或03分评分系统。2.4复发复发是指患者原本在临床上有所改善,对治疗表现出好的反应,但紧接着在治疗后期或一旦停止治疗后,即出现某些症状或体征的恶化或重现。有时还可进一步分为早期复发和后期复发。为统一标准,如果患者在治疗结束后随访时或之前,出现症状体征的恶化或重现,则认为是临床无效;如果是在治疗结束后随访时间点之后,出现恶化或重现,则认为是临床痊愈。3细菌学疗效细菌学疗效的评价是以培养结果(大多数情况下或血清学(少见,仅用于培养的方法不适合时结果为基础的。细菌学疗效评价时重点关注的是,这一药物能否清

11、除病原体,或者说病原体是否持续存在。进行细菌学疗效评价时尚需考虑其他因素,如:使用这一药物是否诱导了细菌耐药性,或者药物是否使患者对其他新的病原体易感等。因此在研究报告中,应列举所有出现的细菌学结果,虽然可能某些细菌学结果(如二重感染、再燃、定植等并不能归类为病原体的清除或未清除,有关细菌学清除等的定义如下。清除明确的清除:治疗后来自原感染部位的标本,未培养出原感染的病原体。假定清除:在某些疾病症状体征的消失,使得可培养的材料无法获取(如,痰液;或者获取标本的方法对于康复的患者侵袭性过强,则认为细菌学结果为假定清除。为了最终分析的需要,上述2种清除的分类,可以合并用于计算清除率。未清除明确的未

12、清除:治疗后,来自原感染部位的标本中,仍然培养出原感染的病原体。假定未清除:对于被判断为临床无效的患者,其培养未作或不可能作的情况下,可假定病原体未清除。为了最终分析的需要,上述2种未清除的分类,可以合并用于计算未清除率。二重感染从正接受治疗的具有感染症状和体083Chin J Clin Phar macolVol.24No.4July2008(Serial No.114征的患者提取的标本中,分离出除原病原体外的新的病原体。复发从治疗结束后随访后的培养中,分离出原病原体。注意:在治疗结束后随访之前,分离出原病原体,被认为是未清除。再燃疗程结束后,在出现感染症状和体征的患者中,培养出新的病原体。

13、定植在没有感染症状和体征的患者中,培养出微生物。4综合疗效这一分类又称为整体疗效、总体疗效、总体有效性等,这是将患者的临床疗效和细菌学疗效综合考虑的评价方式。治愈患者临床治愈且病原微生物学清除。无效患者临床无效或细菌学无效,或者两者皆有。这意味着如果患者临床和细菌学结果中的某项为无效而另一项缺失,则综合疗效应判为无效。5美国F DA抗菌药物疗效评价的特点感染性疾病的治疗反应,表现为临床症状和体征部分或完全恢复;影像学和实验室检查等非微生物学指标,部分或完全恢复或改善,以及病原菌部分或完全清除。因此疗效评价标准将取决于治疗的特定疾病及其临床和微生物学特征,故美国F DA推荐对抗菌药物进行疗效评价

14、时,一般应从临床疗效、细菌学疗效2个方面分别进行,并综合考虑。感染性疾病在临床实际治疗时,使用抗菌药物的最终目的,是停止使用抗菌药物后患者不再出现感染性症状体征,且病原体被清除。所以美国F DA关注临床、细菌学和综合疗效的两极结果,即有效/无效,清除/未清除;同时强调,临床治疗反应中的临床改善,主要用于决定患者是否继续目前的治疗或是调整治疗方案,一般不用于治疗结束后随访时临床疗效的判定,这与抗菌药物临床实际应用是相符的,更能反映抗菌药物的实际疗效,值得我们借鉴。参考文献:1赵德恒,赵明,杨进波,等.抗菌药物临床试验技术指导原则起草背景及有关情况说明J.中国临床药理学杂志,2008;24:187

15、-190. 2美国食品药品监督管理局.Guidelines for evaluating clinical studiesof anti m icr obials in the divisi on of anti-infective drug p r oductsEB/ OL.htt p://cder/guidance/draft9al.pdf,1997-02-18.3Bea m TR,Gilbert DN,Kunin C M.General guidelines for the clinical e2valuati on of anti-infective drug p

16、 r oductsJ.C lin Infect D is,1992;15 (Supp l.1:S5-S32.药物评价与管理(上接372页3E MEA,Comm ittee for Pr op rietary Medicinal Pr oducts.Note for Guid2ance on the investigati on of bi oavailability and bi oequivalenceEB/ OL.htt p:/www.e mea.eur opa.eu/pdfs/human/qwp/140198enfin.pdf,2007-12-15.4Verbeeck RK,Jungin

17、ger HE,M idha KK.B i owaiver monographs f or i m2mediate release s olid oraldosage for m s based on bi ophar maceutics classi2 ficati onsyste m(BCSliterature data:chl or oquine phos phate,chl or o2 quine sulfate,and chl or oquine hydr ochl orideJ.J Phar m Sci,2005;94:1389-1395.5Potthas H,D ress man JB,Junginger HE.B i owaiver monographs f or i m2mediate release s olid oral dosage for