利伐斯的明专利

1、利伐斯的明中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备说明书摘要本发明涉及制备治疗早老性痴呆药利伐斯的明的关键中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备方法。以（RS）-间苄氧基-,N-二甲基苄胺为起始原料，用L-酒石酸拆分得S-体。R-体可用碱消旋后回收再拆分。S-体与甲醛在雷氏镍催化氢化下进行胺甲基化并伴随着脱苄基得（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚，产物光学纯度99%ee，总收率达76%。权利要求书一种通过光学拆分，R体消旋回收利用和催化氢化胺甲基化伴O-去苄基的方法制备利伐斯的明关键中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的方法。其特征在于下列步骤：（RS）-间苄氧基-,

2、 N-二甲基苄胺经L-（+）酒石酸拆分，得（S）间苄氧基-, N-二甲基苄胺L-酒石酸盐。拆分所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸乙酯及其混合溶剂，以甲醇、乙醇为首选。 拆分母液中主要含有（R）-间苄氧基-,N-二甲基苄胺及部分（S）对映体的L-酒石酸盐，或者经进一步分离纯化得（R）-体或（S）-体，或者直接用碱处理，所得游离碱再外消旋化。所用的碱可以是NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3或醇的钠盐、钾盐。（R）-间苄氧基-,N-二甲基苄胺或含有部分（S）对映体的混合物的外消旋化可在甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚等溶剂中进行。外消旋化催化用的碱可以是叔丁醇钾、氢化

3、钠、甲醇钠或乙醇钠等，温度为100左右。上述三项中的拆分和消旋化方法用样可用于（RS）间甲氧基-,N-二甲基苄胺。上述项经拆分所得的（S）-间苄氧基-,N-二甲基苄胺L-酒石酸盐溶于水中，碱化（pH10）析出游离碱（S）-间苄氧基-,N-二甲基苄胺。可用碱是NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。上述项所得的（S）-间苄氧基-,N-二甲基苄胺用甲醛溶液或聚甲醛在醇溶剂中雷氏镍常压或低压下胺甲基化并伴随去O-苄基制备得目标产物（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚。反应所用溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇等，反应温度以室温为宜。说明书利伐斯的明中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备技术领

4、域本发明涉及药物合成领域。具体涉及制备治疗早老性痴呆药利伐斯的明的中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备及其光学异构体的消旋方法。背景技术我们在中国发明专利（ZL03141995X）报道了采用光学活性的（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚为原料与乙基甲基氨甲酰氯酯化制取利伐斯的明的技术。本发明是公开上述关键中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备方法和制备中R对映体的消旋工艺。关于该中间体的制备，文献报道有手性诱导不对称合成和光学拆分二个途径。一、 手性诱导不对称合成 以间乙酰氧基苯乙酮为原料，用Coreys Oxazaborolidine衍生物诱导，立体选择性还原制得（R）

5、-苯乙醇衍生物，经构型反转给出叠氮化物，催化氢化得（S）-苯乙胺衍生物。最终制得的（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的光学纯度95%ee（Tetrahedron Lett 1991, 32(49): 7175）。 间甲氧基苯乙酮成肟，在（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的诱导下，用NaBH4-氯化锆还原成胺，最终（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的光学纯度（S）：（R）=9：1（J. Labelled. Comp. and Radiopharm. 1997, 39(8): 651）。US5231227报道甲氧基改成苄氧基，用上述类似方法所制得产物的光学纯度亦仅87.4%e.e.

6、 CN101134738A报道，间甲氧基苯甲醛与手性诱导剂(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合成亚胺衍生物，经格氏试剂（CH3MgI）反应，磺酰胺水解得(S)-间甲氧基-a-苯乙胺，最终得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的光学收率约80.7%，总收率21.85%。CN101239934A报道，间甲氧基苯乙酮在手性助剂¾¾手性氨基酸，手性氨基醇等存在下催化氢化氨化得(S)-间甲氧基-a-苯乙胺，但未说明手性助剂的具体化合物以及反应的收率和产物的光学纯度。 总之用手性诱导不对称合成方法虽可获得所需中间体，但产物光学纯度不够要求，而且手性试剂较昂贵，难以应用于工业生产。二、光学拆分方法

7、J.Chem.Soc.,1932：2513报道曾用L-酒石酸或L-苹果酸拆分dl-3-(1-甲氨基乙基)苯酚，但由于它们二个对映体盐的溶解度差别非常小，需多次结晶才能获得光学纯的拆分产物，因而收率非常低。后来改为用d-a-溴樟脑磺酸拆分，但首先析出的结晶为R构型的盐，(S)-对映体的盐需在母液中分离获得，纯化困难，收率也非常低。WO2004037771A1和WO2008020452报道用d-樟脑磺酸直接将dl-3-(1-甲氨基乙基)苯酚拆分，获得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，收率在18-27%，光学纯度可以达到R体含量<0.4%。上述光学拆分方法或效率较低，或R-对映体没有能够利

8、用，致使成本高，大有改进余地。发明内容本发明公开了利伐斯的明合成中关键中间体(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法，解决的技术问题是应用合适的原料，采用价廉的拆分试剂，既获得高光学纯度的(S)-构型化合物，又使R-对映体可消旋再拆分，达到原材料的充分利用，大幅度降低成本。所采用的技术路线如下：1 以易获得的（RS）间苄氧基-a, N-二甲基苄胺为原料，在醇溶剂中加廉价的L-(+)-酒石酸成盐进行光学拆分，得(S)-间苄氧基-a, N-二甲基苄胺L-酒石酸盐，其光学纯度可达99.3%e.e.。母液中回收（R）对映体和部分（S）对映体的混合物（约2.53:1），经碱催化外消旋化回收（RS）

9、体，回收率可达95%以上，用于重复套用拆分。光学拆分溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇，醋酸乙酯及其混合溶剂，但以甲醇，乙醇为优。2 拆分母液回收的含部分（S）对映体的（R）间苄氧基-a, N-二甲基苄胺L-酒石酸盐经碱处理游离出碱基后，在甲苯，二甲苯，DMSO，DMF或二甘醇二甲醚的溶剂中，加叔丁醇钾，氢化钠，甲醇钠或乙醇钠等碱作催化剂，100左右二小时即可消旋。该消旋方法同样也适用于间苄氧基-a, N-二甲基苄胺的消旋。3 拆分所得(S)-间苄氧基-a, N-二甲基苄胺，在醇溶液中加甲醛溶液或聚甲醛，雷氏镍催化下室温常压或低压氢化胺甲基化，同时去o-苄基，得所需产物(S)-3-(1-二甲氨基乙基

10、)苯酚，所用溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇等，收率可达98%以上。本专利公开了一种工艺简便，原材料价廉，拆分后另一半R-对映体外消旋化回收利用，各步收率高，拆分，碱拆，消旋，甲基化伴去苄基等合计总收率可达76%，大幅度提高了收率，降低了成本，是目前已知的制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚中最佳的方法，适用于工业化生产。以下实施例的制备方法应理解为仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明构思的前提下，对本发明制备方法中反应条件，溶剂等的改变，都属于本发明要求的保护范围。具体实施方式实施例1 (S)-间苄氧基-a, N-二甲基苄胺的制备（光学拆分）L-酒石酸30.7g，（RS）间

11、苄氧基-a, N-二甲基苄胺49.3g，乙醇320ml，搅拌回流1小时，冷至室温，静置过夜，析出结晶，过滤，得粗品，经乙醇重结晶，得盐24.2g，加水100ml，30%NaOH液调pH>10，甲苯提取，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂得残留液14.9g aD -42°(C,5,MeOH)，光学纯度>99%e.e.，理论收率的60.5%。1HNMR(CD3OD):d1.27(d,3H),2.12(s,3H),3.52(q,1H),5.00(s,2H),6.79-6.83(m,2H),6.90-6.91(t, 1H),7.14-7.39(m,6H).实施例2 拆分母液回收外消旋化制取

12、（RS）间苄氧基-a, N-二甲基苄胺实施例1拆分后母液，常压回收乙醇后，加30%NaOH溶液，使pH>10，有机溶剂提取，用饱和NaCl液洗，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得残留液31g。加DMSO或甲苯24ml，叔丁醇钾2.2g，100反应2.5小时。回收溶剂，有机溶剂提取，饱和NaCl液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得（RS）间苄氧基-a, N-二甲基苄胺30.2g，aD°(C, 5,MeOH),回收率96.8%,含量98.6%（GC）,供拆分套用。实施例3 (S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备(S)-间苄氧基-a, N-二甲基苄胺35g，38%甲醛溶液18.34g，甲醇630ml，