妊娠相关血浆蛋白A与急性冠脉综合征关系的研究

1、妊娠相关血浆蛋白A与急性冠脉综合征关系的研究    作者：刘美霞 白晓谊 李如意作者单位：河北省人民医院心脏中心二科， 河北 石家庄 050051 【关键词】 急性冠脉综合征; 动脉粥样硬化；妊娠相关血浆蛋白A; 高敏C反应蛋白 目前认为，寻找与易损动脉粥样硬化斑块（AP）相关的化学标志物对早期预测急性冠脉综合     作者：刘美霞 白晓谊 李如意    作者单位：河北省人民医院心脏中心二科， 河北 石家庄 050051   【关键词】  急性冠脉综合征;

2、 动脉粥样硬化；妊娠相关血浆蛋白A; 高敏C反应蛋白    目前认为，寻找与易损动脉粥样硬化斑块（AP）相关的化学标志物对早期预测急性冠脉综合征（ACS）具有一定的临床意义。一项最新研究结果显示，在男女体内均存在妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPPA），其血清水平增高是局部炎症状态增加的潜在标记因子。PAPPA在不稳定性冠状AP内含量高,而在稳定AP中少见1。高敏反应蛋白(hsCRP)作为一种非特异性炎症标记物，它的升高与动脉粥样硬化（AS）密切相关。目前对于冠心病患者血清PAPPA和h

3、sCRP水平之间是否有相关性尚有争议。本试验通过对经冠状动脉造影证实的正常人、稳定型心绞痛（SA）和ACS患者血清PAPPA和hsCRP的水平进行比较，并研究二者间的相关性，进一步探讨PAPPA在ACS中的作用。 1  资料与方法 11  研究对象  选择中老年冠心病患者52例，年龄(5808±943)岁，均行冠脉造影检查。冠状动脉病变以血管直径狭窄程度50%为阳性。严重程度分为正常冠状动脉（0支病变）、1支病变、2支病变、3支病变。根据WHO诊断标准和冠脉造影结果，分为SA组17例，年龄（5825±925）岁；ACS组35例，年龄（5738&

4、#177;876）岁。冠脉造影正常证实无冠心病者22例，设为对照组,年龄（5557±903）岁。入选标准：SA组，胸痛发作有明确的劳力或情绪改变的诱因，症状的程度和持续时间相对固定，经休息后或含服硝酸甘油可迅速缓解。病情稳定在1个月以上。冠脉造影至少有一支冠脉狭窄50%以上。ACS组，急性心肌梗死（AMI）患者和UA患者分别符合中华医学会心血管分会标准（2001，2000）。排除标准：  脑血管疾病或周围动脉疾病；感染、全身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝、肾功能不全者。各组年龄、BMI、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、甘油三酯、尿酸水平之

5、间均无统计学差异（P005），说明各组之间结果具有可比性。见表1。 12  方法 121  标本采集  所有入选者收集检测PAPPA、hsCRP血样，在入院后即刻采血（距症状初发时间不超过12 h）。患者生化检查及正常对照组血样于入院后次日清晨、空腹抽取静脉血24 ml，静止2 h后，3 000 r/min，离心10 min，收集上清液，储藏于80冰箱中保存，直至检测。为避免批间误差和测量误差，样本在全部收集完后，一次性成批检测PAPPA及hsCRP。 122  PAPPA测定  采用ELISA试剂盒（德国 DRG Instrument Gmb

6、H），严格按说明书进行操作。用酶标仪在450±1 nm处读取吸光度，再计算其浓度。 123  hsCRP测定  采用ELISA试剂盒(上海太阳生物技术公司)，严格按说明书进行操作。用酶标仪在492 nm处读取吸光度，再计算其浓度。 13  统计方法  所有数据分析采用SPSS115软件。计量资料正态分布用x±s表示，非正态分布用M(Q)表示。对测定结果进行正态检验。PAPPA、hsCRP资料为非正态分布,组间比较采用KruskalWallis秩和检验，有统计学差异后采用MannWhitney检验进行两两组间比较。相关分析采用直线相关。

7、 2  结果 21  各组间临床特征的比较  各组指标之间均无统计差异（P005），说明各组之间结果具有可比性。见表1。 表1  各组间临床特征的比较（略） 22  各组血清PAPPA、hsCRP水平的比较  PAPPA水平的中位数：对照组与SA组相比没有显著性差异（P005），ACS组明显高于对照组（P0001）和SA组（P001）；hsCRP水平的中位数：SA组及对照组相比没有显著性差异（P005），ACS组高于对照组（P0001)和SA组(P001)。见表2。 表2  各组血清PAPPA、hsCRP水平的比较 （略）

8、与对照组比较：  1)P0001；与SA组比较： 2）P001 23  不同冠状动脉病变支数组血清PAPPA水平的中位数M（Q）比较  3支病变组（n=12）18824 pg/ml（P001）及2支病变组（n=17）16471 pg/ml (P005) PAPPA水平与0支病变组（n=22）9019 pg/ml比较有统计学差异，1支病变组（n23）9412 pg/ml与0支病变组PAPPA水平差异不显著（P005）。 24  线性回归分析  结果显示ACS患者血清PAPPA、hsCRP水平之间有相关性(r0458，P001)。 3 

9、讨论     BayesGenis 等1提出PAPPA的组织病理学依据，在破裂和受损的冠脉AP中大量表达，而在稳定的AP中没有。且在ACS患者中循环PAPPA水平明显升高，但PAPPA的过度表达和心肌损伤的标志物（CKMB和TnI）没有关系。高水平的PAPPA出现在无CKMB和TnI升高的UA患者而不依赖于心肌坏死的出现，因此认为它可早期识别具有破裂或糜烂斑块危险的ACS病人。本研究结果：PAPPA水平在ACS组较SA组和对照组有显著差异，说明血清PAPPA水平在急性心肌缺血和心肌坏死时明显升高，与此文献相符。     既往研究显示P

10、APPA的作用与胰岛素样生长因子（IGF）有关。在巨噬细胞内，IGF促进过量的LDLC吸收，前炎症细胞因子的释放和趋化现象，此炎症环境消化纤维帽，使AP易损至破裂2。已证实IGF是AS的介质，PAPPA作为IGF的特异性激活剂，可增加IGF的活性，因而促进了冠脉AS和再狭窄的进展1。最近证明3，在AP内，通过炎症细胞因子诸如成纤维母细胞的肿瘤坏死因子，PAPPA的表达显著增强。增加的PAPPA将进一步增加局部IGF的生物活性，引起AP发生破裂4。另有观点认为，存在于不稳定AP内的活化巨噬泡沫细胞产生和释放金属蛋白酶进入细胞外基质。这些酶引起基质结构的降解，留下的AP纤维帽软且易损而破裂。PAP

11、PA是一个与锌结合的基质金属蛋白酶，可能涉及斑块的细胞外基质和纤维帽变薄弱的过程，导致了AP的破裂5。     许多研究表明血清CRP浓度的变化在冠心病的发生、发展及预后中均起着重要作用。血管内超声证明6,在AMI患者中，CRP含量与AP破裂密切相关，CRP升高程度可反映破裂AP的炎症活动性。本试验结果：血清hsCRP水平在ACS组较SA组和对照组有显著差异，血清PAPPA和hsCRP水平之间有相关性，表明在ACS病人中PAPPA的升高与hsCRP有关，提示炎症起关键作用，此与以前的报道一致7，8，1；因此认为PAPPA作为与炎症反应有关的一个介质，将导致AP破裂

12、和临床不稳定性。     本研究还得出冠脉2支病变组血清PAPPA水平高于0支病变组。提示冠状动脉多支病变者PAPPA活性增加；PAPPA水平越高冠状AS的程度越严重，至少存在2支的病变。     本研究揭示，ACS病人PAPPA的升高体现冠状AS的程度和AP处于不稳定状态，可以预测AP的易损性和AP破裂，是一个与炎症有关的血清标志物，有助于在临床上早期预测ACS的发生。 【参考文献】   1 BayesGenis A，Conover CA，Overgaard MT，et alPregnancyassociated plas

13、ma protein A as a marker of acute coronary syndromesJN Engl J Med，2001；345: 10229    2 BayesGenis A，Conover CA，Schwartz RSInsulinlike growth factor axis: a review of atherosclerosis and restenosisJCirc Res， 2000；86:12530    3 Resch ZT，Chen BK，Bale LK，et alPreg

14、nancyassociated plasma protein A gene expression as a target of inflammatory cytokinesJEndocrinology， 2003； 145: 11249    4 Elena Conti，Felicita Andreotti，Cecilia Zuppi，et alPregnancyassociated plasma protein A as predictor of outcome in patients with suspected acute coronary syn

15、dromesJCirculation， 2004；109: e211 2    5 Lund J，Qin QP，Ilva T，et alCirculating pregnancyassociated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevationJCirculation，2003；108(16):19246    6 Sano T，Tanaka A，Namba M，et alC reactive protein and lension morphology i