帕金森氏病治疗药物发展现况及临床应用

1、帕金森氏病治疗药物发展现况及临床应用    帕金森氏病(Parkirmons disease)又称震颤麻痹症，是中、老年人群常见的中枢神经系统变性疾病之一，临床上以运动障碍、震颤和肌肉强直为最突出症状。帕金森氏病的病理生理学虽迄今仍未得到完全阐释，但目前通常认为其与黑质中含神经黑素神经元的变性有关。含神经黑素神经元的数量减少和(或)功能丧失会导致神经递质多巴胺水平降低，由此引发各种帕金森氏病症状。帕金森氏病具进行性，现尚无根治方法，对症治疗药物包括左旋多巴(levodoba)、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂和儿茶酚0甲基转移酶抑制剂等(表1)，目的

2、是控制疾病症状并尽可能延缓疾病进展。1临床指南按照美国神经病学学会及国家卫生和临床优化研究所发布指南，尽管现有证据尚不充分，但优先选用多巴胺受体激动剂或左旋多巴治疗似对帕金森氏病患者的长期疾病控制有益。其中，使用左旋多巴治疗可获更大的运动功能改善效果，而使用多巴胺受体激动剂治疗则能显著降低运动障碍风险。此外，两组织对早期帕金森氏病患者的治疗推荐包括各种左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂。但欧洲神经病学学会联盟的治疗推荐有所差别，其指南提议，可以单胺氧化酶B抑制剂、金刚烷胺(amantadine)或一种抗胆碱能药物、或左旋多巴联合口服非麦角类多巴胺受体激动剂开始治疗帕金森氏病。2

3、治疗药物2.1左旋多巴左旋多巴是多巴胺前体，进入体内后经多巴脱羧作用转化为多巴胺，从而恢复因纹状体黑质细胞变性所降低了的多巴胺水平，产生抗帕金森氏病疗效。左旋多巴的临床标准用法是，与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴(carbidopa)或苄丝肼(benserszide)等联合用药。外周脱羧酶抑制剂不会透过血脑屏障，其作用仅在抑制中枢神经系统外的多巴胺合成，由此减少左旋多巴的副反应。临床上还可通过联合使用托卡朋(tolcapone)或恩他卡朋(entacapone)来提高左旋多巴的生物利用度。托卡朋和恩他卡朋能抑制儿茶酚0甲基转移酶，而此酶会分解多巴胺。目前，市场上已有左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋三联

4、复合制剂(商品名Stalevo)。临床证据提示，左旋多巴除应以每日34次频率与外周脱羧酶抑制剂联合使用外，其本身还须以最低有效剂量(通常为50100 mg/d)开始用药，以尽量延缓至“疗效逐渐减弱(wearing off)”现象出现的时间。需指出的是，左旋多巴的日剂量增加至600 mg以上后的运动障碍副反应发生率明显提高(用药1年内高达17)。左旋多巴的恶心副反应可通过随食物同服或提高联合使用的外周脱羧酶抑制剂剂量而得到有效缓解。此外，加服多潘立酮(dompedone)也能明显降低左旋多巴的恶心发生率。多潘立酮不会透过血脑屏障，故无中枢多巴胺拮抗作用。2.2多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂能直

5、接兴奋多巴胺受体，故可不作用于已变性了的突触前黑质纹状体神经元而产生抗帕金森氏病疗效。在20世纪80、90年代，麦角类多巴胺受体激动剂如溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)和卡麦角林(cabergoline)的应用十分普遍。但此后因发现这些药物存在导致心瓣膜纤维化风险，所以现临床上已更常用非麦角类受体多巴胺激动剂。罗匹尼罗(ropmirole)和普拉克索(pramipexole)是两个主要的口服非麦角类多巴胺受体激动剂，且均已获准治疗早期和进行性帕金森氏病。罗替戈汀(rotigotine)是新近上市的一个非麦角类多巴胺受体激动剂，但其为一日1次用透皮贴膏制剂(商

6、品名Neupro)，系利用“连续多巴胺能兴奋”概念开发成功的一个帕金森氏病治疗新药。罗匹尼罗的一日1次口服用缓释制剂(商品名Requip)亦已进入市场，可单用或与左旋多巴联合用药，以改善早期或进行性帕金森氏病患者的症状控制效果。多巴胺受体激动剂(特别是以高剂量用药时)的副反应包括恶心、呕吐、体位性低血压、幻觉和(或)精神病。非麦角类多巴胺受体激动剂亦与嗜睡相关。不过，有关研究已经揭示，帕金森氏病疾病进展本身和其它多巴胺能药物也会引起嗜睡副反应，驾车者应小心。多巴胺受体激动剂还与强迫性赌博和性欲亢进等有关，但确切的发生率尚不清楚。2.3阿朴吗啡(apomorphlne)阿朴吗啡(商品名APMgo

7、)是一强效非麦角类多巴胺受体激动剂，有预灌封注射剂和输注泵两种制剂，均经皮下注射使用，用于治疗已对口服药物疗法没有响应的进行性帕金森氏病。其中对已开始出现频繁“关”时间的患者，应通过输注泵在整个白天或全天连续给药阿朴吗啡50120 mg，而反复快速推注方式是不合理的。阿朴吗啡的主要副反应是皮肤结节和恶心。2.4单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰(selegiline)是一种神经元内、外单胺氧化酶B的选择性和不可逆阻滞剂，能抑制多巴胺的代谢，推荐剂量方案为一日1次口服10 mg或一日2次、每次口服0.5mg(如是颊含片，则一日1次含服1.25 mg)。雷萨吉兰(rasagline)属第二代不可逆选择性单

8、胺氧化酶B抑制剂，以一日1次口服0.51 mg方案用药。对单胺氧化酶B抑制剂和多巴胺受体激动剂的脑床比较研究结果提示，多巴胺受体激动剂可更有效地延缓帕金森氏病患者需予左旋多巴疗法的时间。单胺氧化酶B抑制剂的副反应包括幻觉、睡眠障碍、激越、体位性低血压和撤退性问题。2.5抗胆碱能药物抗胆碱能药物能在基底神经节内阻滞乙酰胆碱对多巴胺的作用，临床上偶尔也用作左旋多巴疗法的附加用药，以帮助控制帕金森氏病患者的静止性震颤和肌张力障碍。不过，这类药物未获常规推荐使用，且用于老年患者时须倍加谨慎(存在诱导精神混乱状态和加重痴呆程度的风险)。2.6其它药物金刚烷胺(常用剂量范围100400 mg/d)是抗病毒药物，但因能够促进多巴胺合成，也具中度抗帕金森氏病效应。金刚烷胺亦可能有一定的抗运动障碍作用。3重要研究3.1罗匹尼罗和普拉克索相关研究REALPET研究使用以正电子发射断层照相术衡量的多巴胺终端功能丧失程度为帕金森氏病进展标志物，比较了罗匹尼罗和左旋多巴对早期帕金森氏病的临床作用。该研究结果发现，接受Requip(罗匹尼罗缓释制剂)治疗患者的疾病进展速度较服用左旋多巴