子宫腺肌病治疗(完整版)

1、子宫腺肌病治疗（完整版）子宫腺肌病是指具有活性的子宫内膜腺体和间质浸润到正常的子宫肌层， 伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生。 约 20% 子宫腺肌病患者的年龄在 40岁以下，80%为4050岁之间，且高龄女性更容易伴有较严重的自觉 症状。流行病学资料显示： 子宫腺肌病发病相关的高危因素包括多次分娩、 自然流产或人工流产、 引产、刮宫史、子宫手术史以及子宫内膜异位症 （简 称内异症）。既往认为，与子宫腺肌病发病最直接相关的因素是多次分娩 史而不是不孕，尚未有子宫腺肌病直接导致不孕症的直接证据。然而近年 来，随着妇女首次生育年龄的推迟和诊断技术敏感性的提高，越来越多的 证据表明，子宫腺肌病可能对

2、女性的生育能力有负面影响。子宫腺肌病合 并生育障碍的患者其治疗方式的选择以及辅助生殖技术的应用因而备受 关注。必要的治疗可能对增加子宫腺肌病妇女的生育机会有所帮助。子宫腺肌病与生育力的相关性到目前为止尚无流行病学证据表明子宫腺肌病在不孕妇女中的发生率高 于生育力正常的妇女。事实上，要在人类证实子宫腺肌病与不孕症发病的 因果关系非常困难。首先，明确诊断单纯的子宫腺肌病十分困难，因为诊 断的金标准是病理学证据。而临床一般只能通过影像学证据诊断子宫腺肌 病。其次，相当多的子宫腺肌病患者合并子宫内膜异位症。然而，只有通 过腹腔镜检查才能确诊患者是否合并子宫内膜异位症。显然，很可能有相 当部分子宫腺肌病

3、的患者合并未被腹腔镜诊断的潜在子宫内膜异位症。子 宫内膜异位症作为不孕症的重要病因，使评估单独的子宫腺肌病与不孕症 是否存在因果关系难以实现。另外一个重要的原因是，目前尚未有可靠的 子宫腺肌病动物模型。因此，虽然子宫腺肌病与不孕之间的关系受到了广 泛的关注，但二者之间的因果关系仍然无法证实。尽管如此，仍然有相当数量的研究提示子宫腺肌病可能影响女性的生育力。动物实验发现，狒狒的子宫腺肌病可导致原发性不孕。另外，许多临床研 究表明，子宫腺肌病对辅助生殖技术治疗的结局存在不利影响。子宫腺肌 病可能降低胚胎种植率和临床妊娠率。 Piver 的研究发现，子宫腺肌病患 者的胚胎种植率显著低于对照组，且胚胎

4、种植失败与子宫腺肌病的严重程 度直接相关。近期（ 2014 年）的荟萃分析提示，子宫腺肌病似乎对患者 的体外受精 -胚胎移植（ in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET ）治疗结局有负面影响，其胚胎种植率和临床妊娠率均有所下降。该研究共 纳入 9 项研究，包括 4 项前瞻性队列研究和 5 项回顾性分析； 共纳入 1865 例女性，其中456例诊断为子宫腺肌病患者；其RR值为0.72 （患病组临床妊娠率 40.5%，对照组 49.8%），提示合并子宫腺肌病者 IVF 获得妊娠 的概率较对照组低 9.3% 。但是，也有研究认为，在 IVF 治疗中使

5、用合适 的促排卵方案，子宫腺肌病患者的妊娠率与对照人群差异无统计学意义。 2014 年一项匹配了 IVF 周期数、年龄、移植胚胎数目的前瞻性研究亦显 示，子宫腺肌病患者的种植率与对照组差异并无统计学意义。 此外，有研究认为，子宫腺肌病对妊娠结局的关键影响为增加自然流产风险，而对胚胎种植率和临床妊娠率的影响较小。 2014 年一项 Meta 分析 的结果提示，合并子宫腺肌病患者 IVF 自然流产的风险较对照组增加，相 对风险值为2.12 o Chia ng等发现弥漫性子宫腺肌病患者，进行IVF治疗后自然流产率显著升高。一项针对供卵的研究显示，子宫腺肌病组、内异 症组和正常对照组的妊娠率、种植率差

6、异无统计学意义，而子宫腺肌病组 的流产率较高，活产率较低；认为子宫腺肌病患者流产率增加与子宫因素 有关，而与卵子、胚胎质量可能无关。另外，对不孕合并子宫腺肌病的患者进行治疗后妊娠率的提高，也从一个 侧面反映了子宫腺肌病可能是导致患者不孕的重要因素。治疗的手段包括 各种保留生育力的手术治疗、单独或合并促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a ）药物治疗等。较小样本的研究报道，经过各种方式的治疗后， 患者的自然妊娠率或是 ART后妊娠率均有所提高。然而，在年龄超过40岁的妇女，治疗对于妊娠成功率的影响变得不明显。子宫腺肌病损害生育力的可能机制子宫腔形态的解剖学改变增大的子宫体积、增厚的子宫肌层，使子

7、宫腔形态发生改变，甚至会导致 输卵管幵口形态的改变，可能阻碍精子移动和胚胎运输。有研究发现，子 宫腔形态改变的程度与胚胎种植率下降有关。子宫肌层运动的方向、节律、幅度等改变子宫肌层的运动起源于结合带。生理状态下，卵泡期和排卵前后的子宫肌层蠕动方向从宫颈至宫底，且越接近排卵其幅度和频率越明显；而在黄体期时，子宫肌层活动明显减少，提示结合带与精子的运输和胚胎着床等过程相关。当结合带发生病变时，子宫运动的节律、方向、幅度等改变，干 扰了精子向输卵管的运输以及胚胎在宫腔合适部位的种植。有研究发现， 结合带厚度与种植率直接相关，独立于其他不孕原因以及年龄因素。子宫肌层的血运受阻子宫腺肌病导致子宫肌层纤维

8、化，使子宫变硬，子宫伸展性差，影响子宫 肌层的血运，从而与自然流产的发生有关。2.4 子宫内膜功能的改变 文献报道，子宫腺肌病导致的子宫内膜功 能异常可能有以下机制：免疫因素、细胞增殖与凋亡平衡改变、细胞因子 和炎症介质、氧化应激和自由基代谢、激素代谢异常、表观遗传学和胚胎 容受能力下降等。免疫功能异常可导致对异位内膜的免疫耐受并干扰胚胎种植过程。凋亡相 关蛋白表达异常导致细胞凋亡减少，异位内膜受到“保护”。有研究发现,子宫腺肌病患者内膜组织的白介素（IL） -6、 IL-10 、 IL-18 表达增加；干扰素（IFN ） - 丫、IFN- a、IL-1b、肿瘤坏死因子（TNF） - a、表皮

9、生长因 子表达增加，提示子宫腺肌病患者的内膜组织可能存在异常的炎性反应， 促进疾病发生发展。异位内膜组织内皮型一氧化氮合酶（eNOS ）表达上调，eNOS脱偶联是导致NO水平下降和氧自由基水平升高的重要机制。 黄嘌呤氧化酶产生过氧化物导致自由基的积聚。局部雌激素合成增多：异 位内膜组织中，芳香化酶细胞色素 P450 的 mRNA 和蛋白增多，分泌期 明显，使雌二醇向雌酮转化增多。曾有学者报道，经血中雌激素水平子宫 腺肌病患者最高，其次是内异症患者，无患病者最低。还有研究发现，子 宫腺肌病患者的种植相关分子 LIF 在分泌中期表达下调；与生育力正常的 对照组相比，子宫腺肌病患者分泌中期的 HOX

10、A10 基因表达明显下降； 子宫腺肌病患者种植窗时期内膜的B 3整合素和骨桥蛋白的表达下降。 这些 结果提示，子宫腺肌病患者的子宫内膜容受性下降，可能是导致胚胎种植 率下降的重要因素。综上所述，虽然尚无明确证据表明子宫腺肌病可以直接导致不孕症发生， 但目前的临床资料和实验室研究结果均提示，子宫腺肌病可能影响ART辅助生殖技术的结局；子宫腺肌病可能通过解剖学改变、子宫肌层及子宫 内膜的功能改变影响胚胎着床；子宫腺肌病患者通过手术和（或）药物治 疗后妊娠结局有所改善，因此，推测子宫腺肌病与女性生育力之间存在相 关性的可能性较大不孕合并子宫腺肌病的治疗策略不孕合并子宫腺肌病患者的治疗策略目前尚无明确

11、的共识和指南。虽然文 献报道的子宫腺肌病的治疗方式相当多样，但总的来说分为药物、手术和 ART 治疗 3 种方式。不孕合并子宫腺肌病患者的药物治疗 抑制性的药物治疗可以暂时性缓解子宫腺肌病患者的症状，包括长时间维 持 GnRH-a 、口服避孕药、孕激素治疗及宫内放置左炔诺孕酮宫内释放系 统( LNG-IUS )等方法。 其中 GnRH-a 是目前对子宫腺肌病治疗公认有效 的药物。 GnRH-a 的有效性不仅表现为其减少子宫血流、缓解症状、延长 复发时间等的效果，文献报道，其可能改善子宫腺肌病不孕患者的妊娠结 局。已有一项包含了长达 10 年观察的 Meta 分析结果提示， GnRH-a 治 疗

12、可缩短自然受孕时间。 一项使用 GnRH-a 预处理后监测排卵的前瞻性研 究发现，子宫腺肌病患者使用 GnRH-a 预处理后监测排卵指导同房的妊娠 率显著高于未经治疗直接监测排卵组， 提示 GnRH-a 可提高子宫腺肌病患 者的受孕机会。 GnRH-a 提高妊娠率的作用机制包括：抑制 eNOS 表达， 抑制子宫腺肌病患者过氧亚硝基的产生，可纠正内膜组织芳香化酶细胞色 素 P450 的异常表达，下调环氧化酶 -2 ( COX-2 )，通过 GnRH 受体直接 抑制内膜细胞增殖，促进凋亡，抑制炎症因子，改善盆腔内环境；增加子 宫内膜容受性等。然而，由于用药期间患者暂时无法受孕，且一旦停止使 用药物

13、，子宫血流将很快恢复到治疗前水平、病灶也会迅速增大。对于不 孕合并子宫腺肌病的患者或有迫切生育要求的子宫腺肌病患者，在用药之 前应该做好全面的治疗计划， GnRH-a 的药物治疗可作为下一步辅助生殖 技术的预处理。不孕合并子宫腺肌病患者的手术治疗对于有生育要求的子宫腺肌病患者，保守性手术治疗是另一种可供选择的 治疗方式。然而，除了子宫切除的根治性手术外，任何保留生育力的手术 治疗方法均不能彻底治愈子宫腺肌病，但一些合理的术式可能对术后自然 妊娠或 ART 后的妊娠结局有所改善。然而，由于子宫腺肌病“弥漫性”分布 的特点，使保守性手术治疗难以成为根治性的治疗方法。传统的手术方法 为病灶切除，该方

14、式对于局灶性子宫腺肌瘤的患者更为合适；而弥漫性子 宫腺肌病的患者只能切除部分病灶。目前，有一些新式的改良术式，包括 子宫腺肌病“子宫重建术”等；文献报道，该方法治疗后可使子宫形态基本 接近正常子宫，术后妊娠率亦有显著改善。然而，对于有迫切生育要求的 患者，由于手术导致的 “子宫瘢痕”，术后需要一段时间的避孕。另外，术 后是否需要结合 GnRH-a 药物治疗目前仍存在争议。然而，避孕、药物治 疗以及期待妊娠的观察时间等对有迫切生育要求的患者而言是漫长的等 待；术后观察、等待的时间可能增加患者的受孕时间或延长患者接受辅助 生殖技术治疗的时间。且手术治疗必然会增加远期的产科风险。另外，由 于年龄对生

15、育力的影响毋庸置疑，在选择是否进行手术治疗前，应结合患者的年龄、不孕因素、病程等综合考虑不孕合并子宫腺肌病患者的 ART 治疗子宫腺肌病的 IVF 指征关于单纯子宫腺肌病的不孕患者是否具备进行辅助生殖治疗指征的问题， 由于尚无足够的证据证明子宫腺肌病是导致不孕的病因，因此，子宫腺肌 病本身并不是 ART 治疗的绝对指征。 然而， 由于大部分研究认为， 子宫腺 肌病与生育力之间存在可能的相关性，且相当部分由影像学诊断的子宫腺 肌病患者很可能合并潜在的子宫内膜异位症且手术治疗必然会增加远期 的产科风险；另外，子宫腺肌病在 35 岁以上妇女的发病率显著升高，单 纯的期待治疗或使用保守性手术和（或）

16、GnRH-a 治疗可能延长其受孕时 间或增加其进入 ART 治疗前的等待时间。 因此，在考虑不孕合并子宫腺肌 病患者的治疗方式时，应结合患者的年龄、不孕年限、子宫腺肌病的病程 及严重程度， 以及男方因素等综合考虑， 建议积极进行 ART 辅助生殖技术 治疗。对于病程和不孕年限较长的高龄患者，适当放宽IVF 指征。3.3.2 子宫腺肌病合并不孕患者的 IVF 治疗策略既往 10 余年已有不少文献报道，子宫腺肌病患者在 IVF 周期中使用激动剂长方案，或多次 降调节的超长方案可以获得较为满意的新鲜胚胎移植成功率。其可能的机 制为：使用长方案降调节后， 雌激素水平在一段时间内处于暂时的低水平， 使子

17、宫腺肌病病灶处于失活状态；且子宫内膜容受性可能因此而改善。在 与拮抗剂方案的比较中，超长或改良超长方案在胚胎种植率和妊娠率方面 似乎更有优势， 尤其是对于反复种植失败的子宫腺肌病患者。 有研究认为， 在使用长效降调节方案后，子宫腺肌病患者可以达到与非子宫腺肌病患者 相似的妊娠率。然而，使用更深的垂体降调带来的负面效应是：在 IVF 促 排卵时可能需要更大的促性腺激素剂量以及更长的促排卵天数。因此，对 于子宫腺肌病合并卵巢储备功能显著低下的患者，在选择 IVF 促排卵方案 时仍然应该综合考虑患者的卵巢储备情况、治疗周期长短和费用等问题， 选择对于患者而言“性价比”最高的方案。近年来，在 IVF

18、新鲜周期中选择全胚冷冻成为一大关注点。 不少研究发现， 子宫腺肌病患者在进行 IVF 时全胚冷冻，并在冻融周期使用 1 次或多次 GnRH-a 预处理的降调节周期，其累积妊娠率显著提高，流产率亦显著下 降。一项较大样本的回顾性研究比较了子宫腺肌病患者使用全胚冷冻后， 长效垂体降调和单纯激素替代治疗（HRT ）方案进行冻融胚胎移植的妊娠 结局，降调节内膜准备方案的患者其胚胎种植率、妊娠率和继续妊娠率均 显著高于对照组。其一方面可避免由于促排卵过程中超生理水平雌激素对 妊娠结局可能带来的负面影响，另一方面在冻融周期中使用长时间垂体降 调节，可改善子宫腺肌病患者的内膜容受性。同时，对于卵巢储备功能低 下的子宫腺肌病患者，通过多个促排周期“积攒”卵子和胚胎后，再进行冻 融胚胎移植，可减少患者的费用和治疗时间，可能有着更明显的优势。然 而，既往研究的普遍问题在于，所研究的对象未能排除是否合并子宫内膜异位症。因此，今后仍需要进行更严谨的大样本随机对照试验（RCT）,方 能证实该策略对子宫腺肌病患者的优越性。3.3.3 影响子宫腺肌病患者 IVF 成功率的因素 除了促排卵方案和 治疗策略的选择外，与其他接受 IVF 治疗的患者相似，影响 IVF 成功率的 最关键因素依然是年龄。合并不孕的子宫腺肌病患者的 IVF 妊娠率随着年 龄的增加而显著下