病例对照研究和队列研究

1、病例对照研究和队列研究病例对照研究和队列研究在临床中的应用在临床中的应用燕虹燕虹武汉大学公共卫生学院武汉大学公共卫生学院Case-control studyCase-control study病例对照研究病例对照研究一、基本概念：一、基本概念： 选择一组有研究疾病的病人与一组无此病但选择一组有研究疾病的病人与一组无此病但具有可比性的对照，调查他们发病前对某个（些具有可比性的对照，调查他们发病前对某个（些）因素的）因素的暴露暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与这个（些）因素的关平的差异，以研究该疾病与这个（些）因素的关系。系。 注意：注意：1、

2、可研究疾病以外的事件或结局；、可研究疾病以外的事件或结局；2、暴露的概念；、暴露的概念；3、可以筛选多个暴露因素。、可以筛选多个暴露因素。 暴露暴露 研究对象曾经接触过某些因素，或具研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究有害的，也可以是有益的，也叫研究变量变量有过去现在疾病或事件暴露有无无无有回顾性研究回顾性研究(时间)(病例)(对照)病例对照研究示意图病例对照研究示意图病例组病例组对照组对照组合计合计有暴露有暴露a ab ba+ba+b无暴

3、露无暴露c cd dc+dc+d合计合计a+ca+cb+db+da+c+b+da+c+b+d 表表 3-1 3-1 病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表 比较比较 a/(a+c) a/(a+c) 与与 b/(b+d)b/(b+d)，如果，如果a/(a+c) a/(a+c) 与与 b/(b+d)b/(b+d)有显著性差别，就可以认为此病与暴露因素有联系，但有显著性差别，就可以认为此病与暴露因素有联系，但不能肯定是因果关系。不能肯定是因果关系。二、特点二、特点 1 1、观察性研究；、观察性研究； 2 2、设立对照，研究对象按患病与否分组；、设立对照，研究对象按患病与否分组； 3 3、从因果

4、关系看，是从、从因果关系看，是从“果果”到到“因因”的调查；的调查； 4 4、不能确定因果关系。、不能确定因果关系。一、提出课题、形成假设一、提出课题、形成假设二、拟订研究计划与设计二、拟订研究计划与设计三、培训调查员与预调查三、培训调查员与预调查四、实施调查四、实施调查五、资料的整理与分析五、资料的整理与分析六、提出研究报告六、提出研究报告三、病例对照研究的实施三、病例对照研究的实施提出假设提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设果并结合文献，提出病因假设研究对象的选择研究对象的选择 病例与对照选择基本原则：病例与对照选择基本原则：

5、 1. 1. 代表性：所调查的病例足以代表总体中所代表性：所调查的病例足以代表总体中所有该病病例，所选择的对照足以代表产生病例有该病病例，所选择的对照足以代表产生病例的总体。的总体。 2. 2. 可比性：病例组与对照组在年龄、性别等可比性：病例组与对照组在年龄、性别等主要特征方面无明显差异。主要特征方面无明显差异。v病例的选择统一诊断标准（制定标准注意两点）： 尽量采用通用或国内统一的诊断标准，便于与别人的工作进行比较 需要自己制定标准时，注意诊断标准的假阳性或假阴性的高低，宽严适度。 2. 被选择的病例必须具有暴露于调查因素的可能性。 3. 病例类型新发病例（incident case）现患

6、病例（prevalent case）死亡病例（dead case）首选新发病例！4.来源人群：代表性强，不易得到医院住院或门诊病例：诊断正确，易得到，病人配合，信息可靠，但易带来选择偏倚v对照的选择要求未患所研究的疾病。排除与暴露有关的其它疾病病人，勿使对照的病因与所要研究的病因相同或有联系，不能是同一系统疾病；必须来自产生病例的总体；来源医疗机构诊断的其它病例同一人群中非病例或健康人群病例配偶、同胞、亲戚、同班同学、同事v病例与对照的组合不匹配（成组比较）不匹配（成组比较）匹配匹配(matching)(matching) 要求对照组在某些特征或变量上与病例组保持一要求对照组在某些特征或变量上

7、与病例组保持一致。是限制研究因素以外的因素对结果干扰的一种致。是限制研究因素以外的因素对结果干扰的一种手段，主要目的是控制混杂因素手段，主要目的是控制混杂因素(confounding (confounding factor)factor)的影响。的影响。 匹配种类：匹配种类： 成组匹配（成组匹配（频数匹配频数匹配） 指选择好一组病例后，指选择好一组病例后，选择对照组时要求其某些特征或变量的构成比选择对照组时要求其某些特征或变量的构成比与病例组保持一致，即两组总体分布一致。与病例组保持一致，即两组总体分布一致。 个体匹配个体匹配 一个病例配一个或几个（一般不超一个病例配一个或几个（一般不超过过4

8、 4个）对照，对照必须追随病例，在某些特个）对照，对照必须追随病例，在某些特征或变量方面与病例一致。征或变量方面与病例一致。匹配优、缺点优点优点：控制混杂偏倚；提高统计学检验能力或流：控制混杂偏倚；提高统计学检验能力或流行病学研究效率。行病学研究效率。缺点缺点：增加了寻找对照的难度；可能损失有关匹：增加了寻找对照的难度；可能损失有关匹配因素的资料。配因素的资料。应防止：应防止： 匹配过度匹配过度(over-matching)(over-matching)：不应该或不需要：不应该或不需要匹配的因素加以匹配，在增加工作难度的同时，匹配的因素加以匹配，在增加工作难度的同时，反而降低研究效率。反而降低

9、研究效率。明确研究目的，选择适宜的对照形式明确研究目的，选择适宜的对照形式 原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4 形式成组比较法匹配法样本含量的估计 样本含量的估计取决于下列四个因素的影响：q人群中暴露者的频率q 估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)或暴露的比值比(OR)q 第一类误差的概率（ ），通常取=0.01或0.05q 第二类误差的概率()，通常取=0.10或 0.20，即把握度（1-）为90%或80%v查表法v公式法： v近似公式：20120011)()()1 ()1 (2PPPIPPPZPPZN2012)()1 ()(PPPPZ

10、ZN资料来源与收集资料来源与收集（一）资料来源（一）资料来源 （二）调查的含义及实施时遵循的原则（二）调查的含义及实施时遵循的原则（三）调查表（三）调查表 （一）资料来源一）资料来源 v 医院病案记录，疾病登记报告等摘录医院病案记录，疾病登记报告等摘录v 检测病人的标本或病人的环境获得检测病人的标本或病人的环境获得 v 对病例或对照的询问调查中取得对病例或对照的询问调查中取得（二）调查的含义及实施时遵循的原则（二）调查的含义及实施时遵循的原则含义含义 是信息传达、接受和反映的过程，是属于行是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴为科学的范畴 ，被调查者要通过感受、回，被调查者要通过感

11、受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题忆、思维、联想和反映等过程来回答问题 原则原则v调查表的设计需要各专家参加讨论调查表的设计需要各专家参加讨论 v调查员要经过严格的培训调查员要经过严格的培训 v调查员手册调查员手册v监督与审查监督与审查 （三）调查表（三）调查表 定义 也称也称“调查问卷调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用，通过把拟收集的数据项目用 恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具的最主要工具内容v调查表的名称、编号调查表的名称、编号v一般项目一般项目: :姓名、性别、民族等姓名、性别、民族等v研究项目：研究变量，疾病史、

12、吸烟史等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等v结尾部分：调查员签名、调查日期等结尾部分：调查员签名、调查日期等资料整理与分析资料整理与分析( (一一) ) 描述性分析描述性分析 1 1、描述研究对象的一般特征、描述研究对象的一般特征 如：如：sexsex、ageage、occupationoccupation、residenceresidence、birthplacebirthplace 2 2、均衡性检验、均衡性检验 ( (二二) ) 推断性分析：推断性分析：主要分析暴露与疾病是否有关联及其主要分析暴露与疾病是否有关联及其关联强度的大小关联强度的大小 1、列四格表、列四格表 2、分析暴露与疾

13、病是否有统计学关联、分析暴露与疾病是否有统计学关联 3、确定关联强度大小、确定关联强度大小 4、计算、计算95%可信区间可信区间 5、结论、结论 资料类型： 1 1、成组未分层资料、成组未分层资料 2 2、分层资料、分层资料 3 3、匹配资料、匹配资料 4 4、分级资料、分级资料 病例对照研究数据的分析程序病例对照研究数据的分析程序 病例对照研究数据成组设计 粗OR分级OR剂量反应关系分析 趋势卡方检验 分层OR 混杂与效应修饰分析 配比设计 分层OR 分级OR 剂量反应关系分析趋势卡方检验 混杂与效应修饰分析 显著性检验（显著性检验（2 2检验）：用四格表专用公式计算检验）：用四格表专用公式

14、计算糖尿病史糖尿病史病例病例对照对照合计合计有有10（a）2（b）12（a+b）无无92（c）118（d）210（c+d）合计合计102（a+c）120（b+d）222(a+b+c+d）表表3-2 子宫内膜癌与糖尿病史的成组病例对照研究资料子宫内膜癌与糖尿病史的成组病例对照研究资料14. 712010221012222)922 ()11810()()()()(22dbcadcbanbcad成组未分层资料的分析成组未分层资料的分析列四格表，将资料归纳整理如列四格表，将资料归纳整理如计算暴露与疾病的关联程度：计算暴露与疾病的关联程度：可用相对危险度的估计可用相对危险度的估计比值比比值比(odds

15、ratio(odds ratio，OROR）来说明）来说明OROR值的意义：值的意义：反映暴露者患某病的危险性是非暴露反映暴露者患某病的危险性是非暴露者的多少倍。当者的多少倍。当OR=1OR=1时，表示暴露与疾病无关联；时，表示暴露与疾病无关联；当当OROR1 1，疾病和暴露因素之间是正联系（暴露因素，疾病和暴露因素之间是正联系（暴露因素是疾病的危险因素）；当是疾病的危险因素）；当OROR1 1，疾病和暴露因素之，疾病和暴露因素之间是负联系（暴露因素是疾病的保护因素）间是负联系（暴露因素是疾病的保护因素）n在发病率低的情况下，在发病率低的情况下，OROR接近接近RRRR。4.692211810

16、bcadOR(4)(4)计算计算OROR值的可信区间：值的可信区间：按按MiettinenMiettinen法计算法计算09.1171. 14 . 64 . 6,)733. 01 (14. 796. 1112ZULOROROR（5 5）结论结论 分层资料分析：分层资料分析： 即把具有某特征的人群分成不同层次，进行暴露与疾即把具有某特征的人群分成不同层次，进行暴露与疾病的关联分析，排除这些混杂因素的干扰。如下表：病的关联分析，排除这些混杂因素的干扰。如下表：有怀孕史有怀孕史无怀孕史无怀孕史口服避口服避孕药孕药病例病例对照对照合计合计口服避口服避孕药孕药病例病例对照对照合计合计有有14148 82

17、222有有8 84 41212无无64649090154154无无161618183434合计合计78 98 17678 98 176合计合计24 22 4624 22 46表表3-3 3-3 子宫内膜癌与口服避孕药的关联以怀孕与否的分层分析子宫内膜癌与口服避孕药的关联以怀孕与否的分层分析OR=2.46 OR=2.25(2)(2)计算总的计算总的OROR值：当各层的值：当各层的OROR值接近时，可计算总的值接近时，可计算总的OROR值，由值，由Mantel-HaenszelMantel-Haenszel 提出，提出， 记作记作ORORMHMH。39. 2)46/416()176/864()46

18、/188 ()176/9014()/()/(ORMHiiiiiiTcbTda（3 3）计算总的）计算总的2 09. 504. 7)01.1622(222iiiMHaVaEa总计算各层单个四格表的计算各层单个四格表的OROR值：其计算方法与成值：其计算方法与成组资料未分层公式相同。（该资料未分层时计算组资料未分层公式相同。（该资料未分层时计算的的OROR值为值为2.472.47）(4) 计算总OR值95%的可信区间09. 512. 139. 239. 2,)868. 01 ()09. 5/96. 11 (LUOROR（5）结论匹配资料的分析匹配资料的分析对照对照病例病例合计合计感染风疹感染风疹未

19、感染风疹未感染风疹感染风疹感染风疹4(a)4(a)6(b)6(b)10(a+b)10(a+b)未感染风疹未感染风疹24(c )24(c )34(d)34(d)58(c+d)58(c+d)合计合计28(a+c)28(a+c)40(b+d)40(b+d)68(a+b+c+d)68(a+b+c+d)63.924612461222cbcb00.4624bcOR60. 966. 100. 463. 9/96. 11/12zOR表表3-4 3-4 妊娠早三个月内感染风疹与新生儿畸形的关联妊娠早三个月内感染风疹与新生儿畸形的关联分级资料n以不暴露或最低水平的暴露为参照，分别计算各暴露水平的2、OR及95%可

20、信区间。n判断是否有剂量反应关系。 五、偏倚及其控制1 1、选择偏倚（、选择偏倚（selection bias) selection bias) 由于选择的研究对象不由于选择的研究对象不能代表总体人群而产生。最常见的选择偏倚是伯克能代表总体人群而产生。最常见的选择偏倚是伯克森偏倚（森偏倚（BerksonsBerksons bias) bias)，又称入院率偏倚。另有，又称入院率偏倚。另有现患现患- -新发病例偏倚、检出征候偏倚。新发病例偏倚、检出征候偏倚。2 2、信息偏倚（、信息偏倚（information bias) information bias) 来自研究对象：回忆偏倚；报告偏倚来自研

21、究对象：回忆偏倚；报告偏倚 来自调查人员：暴露怀疑偏倚来自调查人员：暴露怀疑偏倚 来自检测仪器：试剂、方法等来自检测仪器：试剂、方法等3 3、混杂偏倚（、混杂偏倚（confounding bias)confounding bias)队列研究队列研究Cohort study基本概念基本概念队列队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。烟经历。 固

22、定队列固定队列 动态队列动态队列固定队列固定队列 Fixed Cohort研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局未出现结局动态队列动态队列 Dynamic Cohort研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局失访失访n队列研究队列研究(cohort study)(cohort study)亦称为前瞻性研究亦称为前瞻性研究(prospective study)(prospective study)，是将特定人群分为暴露于某，是将特定人群分为暴露于某因素与未暴露于某因素的两种人群或不同暴露水平的因素与未暴露于某因素的两种人群或不同暴露水平的几个亚人群，追踪观察一段时间，比较两组或各组的几

23、个亚人群，追踪观察一段时间，比较两组或各组的发病率或死亡率，从而判定暴露因子与疾病有无关联发病率或死亡率，从而判定暴露因子与疾病有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。及关联程度大小的一种观察性研究方法。图图4-3 4-3 队列研究示意图队列研究示意图因因果果调查人群调查人群(未患病或未未患病或未出现结局的出现结局的人群人群)无无有有有有有有无无无无分组分组暴露暴露疾病疾病随访随访随访随访前瞻性研究前瞻性研究分组分组n如评价骨髓移植治疗白血病的效果如评价骨髓移植治疗白血病的效果 治疗组是经过首次化疗后接受骨髓移植治疗组是经过首次化疗后接受骨髓移植,将骨髓移植将骨髓移植作为作为“暴露因素暴露

24、因素”,而将首次接受化疗后继续接受化而将首次接受化疗后继续接受化疗者作为疗者作为“非暴露组非暴露组”,然后比较两组接受不同治疗然后比较两组接受不同治疗措施后的生存情况。措施后的生存情况。n如研究如研究HBsAg与原发性肝癌的关系与原发性肝癌的关系 应先除外研究对象中的肝癌患者应先除外研究对象中的肝癌患者,再将其余的研究对再将其余的研究对象按象按HBsAg阳性或阴性分为两组阳性或阴性分为两组,随访观察和比较两随访观察和比较两组各自肝癌的发病率。组各自肝癌的发病率。出现结局未出现结局合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+da+c+b+d表表 队列研究资料归纳表队列研究资料归纳表特点特

25、点1 1、在疾病发生前开始进行的，要经一段时间观、在疾病发生前开始进行的，要经一段时间观察才能发现病例；察才能发现病例；2 2、属于观察性研究；、属于观察性研究；3 3、研究对象按暴露与否分组；、研究对象按暴露与否分组；4 4、从因果关系看，原因已存在，结果随后发生，、从因果关系看，原因已存在，结果随后发生， 由因找果。由因找果。分类分类：队列研究按研究的时间可分为三种队列研究按研究的时间可分为三种前瞻性队列研究前瞻性队列研究(prospective cohort study) (prospective cohort study) ：这是这是狭义的队列研究，通常提到的队列研究、前瞻性研究就是这

26、种研究，狭义的队列研究，通常提到的队列研究、前瞻性研究就是这种研究，是从是从“现在现在”开始的前瞻性研究开始的前瞻性研究回顾性（历史性）队列研究回顾性（历史性）队列研究(historical cohort (historical cohort study)study)：是追溯是追溯过去过去某个时间开始的暴露情况，调查那时以来的某个时间开始的暴露情况，调查那时以来的发病情况，对暴露人群与非暴露人群进行比较，以研究暴露与疾病发病情况，对暴露人群与非暴露人群进行比较，以研究暴露与疾病的关系。的关系。双向性队列研究双向性队列研究(ambispective(ambispective cohort stu

27、dy) cohort study)：又称：又称历史前瞻性队列研究。历史前瞻性队列研究。指回顾性队列研究观察到指回顾性队列研究观察到“现在现在”后，后，再继续前瞻性随访。再继续前瞻性随访。研究开始研究开始暴露暴露非暴露非暴露追踪收集资料追踪收集资料前瞻性前瞻性暴露暴露非暴露非暴露追溯收集资料追溯收集资料历史性历史性继续追踪收集资料继续追踪收集资料双向性双向性现在现在确定研究因素确定研究因素确定研究结局确定研究结局确定研究现场和研究人群确定研究现场和研究人群确定队列大小确定队列大小资料收集与随访资料收集与随访v主要暴露因素主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的在描述性研究和病例对照研究的 基础

28、上确定基础上确定 ； 有明确定义有明确定义一、确定研究因素一、确定研究因素v可能影响结局暴露因素可能影响结局暴露因素 混杂因素混杂因素 人口学特征等人口学特征等 v暴露测量暴露测量性质性质 定性定性(quality) 定量定量(quantity)方法方法 访谈访谈 实验室检查实验室检查 查阅记录查阅记录v结局是研究队列中预期结果事件结局是研究队列中预期结果事件 发病、治愈、药物反应、生存、死亡发病、治愈、药物反应、生存、死亡 某些血清指标某些血清指标 分子标志的变化分子标志的变化二、确定研究结局二、确定研究结局v一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟慢性慢性支气支气管炎管炎冠心冠心病

29、病v结局的测量结局的测量 采用国际或国内通用的标准采用国际或国内通用的标准v有足够符合条件的研究对象有足够符合条件的研究对象v领导重视、群众支持领导重视、群众支持v医疗条件较好，交通较便利医疗条件较好，交通较便利v发病率较高发病率较高v人口相对稳定，便于随访人口相对稳定，便于随访v暴露情况易查明暴露情况易查明三、确定研究现场和人群三、确定研究现场和人群研究现场研究现场v从目标人群中抽出的具有代表性的人群从目标人群中抽出的具有代表性的人群v未患所研究疾病未患所研究疾病 v分为分为暴露人群暴露人群和和非暴露人群非暴露人群研究人群研究人群暴露人群的选择暴露人群的选择职业人群职业人群 (occupat

30、ional exposure)(occupational exposure)特殊暴露人群特殊暴露人群一般人群一般人群(general population)(general population)有组织的人群团体有组织的人群团体非暴露（对照）人群的选择非暴露（对照）人群的选择内对照内对照(internal controls) 如某人群中高血如某人群中高血 压患者服用、不服用降压药物对脑梗塞复发压患者服用、不服用降压药物对脑梗塞复发的影响的影响外对照外对照(external controls) 如研究教师职业站立与静脉曲张发生的关系如研究教师职业站立与静脉曲张发生的关系总人口对照总人口对照 整个

31、地区现成的发病或死亡资料整个地区现成的发病或死亡资料多重对照多重对照(multiple controls) 两种或以上的形式两种或以上的形式临床研究中研究对象的选择n研究对象的条件研究对象的条件 在病因研究中在病因研究中,要求研究对象目前未患某研究结局疾病要求研究对象目前未患某研究结局疾病,而而在观察期间可能发生研究结局疾病的人群在观察期间可能发生研究结局疾病的人群;在临床疗效研在临床疗效研究中要求满足临床诊断标准和该研究特定纳入标准的患者。究中要求满足临床诊断标准和该研究特定纳入标准的患者。n暴露组的选择暴露组的选择 可以选择医院内各种患者可以选择医院内各种患者,用于不同干预措施的比较用于不

32、同干预措施的比较;可可以选择人群中的患者以选择人群中的患者,用于防治效果研究用于防治效果研究,如冠心病患者是如冠心病患者是否服用阿司匹林与冠心病复发的研究。否服用阿司匹林与冠心病复发的研究。n非暴露组的选择非暴露组的选择 临床研究多采用内对照临床研究多采用内对照n暴露组与非暴露组的可比性要保证两组人群的基本特征暴露组与非暴露组的可比性要保证两组人群的基本特征有较好的可比性有较好的可比性,如疾病严重程度、病期、病理类型、年如疾病严重程度、病期、病理类型、年龄、性别、文化程度、经济状况等均衡可比。龄、性别、文化程度、经济状况等均衡可比。四、样本含量的估计四、样本含量的估计v决定样本含量的条件决定样

33、本含量的条件非暴露人群或全人群中被研究疾病的发病率（非暴露人群或全人群中被研究疾病的发病率（P P0 0) )暴露人群中的发病率（暴露人群中的发病率（P P1 1) )或或RRRR值值把握度（把握度（1-1- ） 公式法或查表法公式法或查表法 考虑到失访的影响，可在此基础上增加考虑到失访的影响，可在此基础上增加10%10%五、资料收集内容内容1 1、基线资料收集、基线资料收集目的：目的：研究对象的筛检：排除已患病或研究对象的筛检：排除已患病或 可疑患者可疑患者 记录研究对象的一般情况记录研究对象的一般情况 详细调查暴露因素的量与暴露方式详细调查暴露因素的量与暴露方式2 2、随访资料收集、随访资

34、料收集随访内容：同基线资料收集。包括研究结局、随访内容：同基线资料收集。包括研究结局、暴露因素和研究对象的其他有关因素的收集。暴露因素和研究对象的其他有关因素的收集。随访时间和随访间隔的时间随访时间和随访间隔的时间 随访时间（观察期）随访时间（观察期） 取决于暴露因素作用于人取决于暴露因素作用于人体至产生疾病结局的一般潜隐期以及暴露导体至产生疾病结局的一般潜隐期以及暴露导致的发病率或死亡率的大小。致的发病率或死亡率的大小。 随访间隔的时间随访间隔的时间应视研究目的与被研究的疾病应视研究目的与被研究的疾病和暴露因素的性质来定和暴露因素的性质来定 观察终点和终止时间观察终点和终止时间 观察终点观察

35、终点指观察对象出现了预期的结果。指观察对象出现了预期的结果。 观察终止时间观察终止时间指整个研究工作可以得出结论指整个研究工作可以得出结论的时间。的时间。 注意注意 注意收集多结局资料；注意收集多结局资料； 尽可能提高随访率。尽可能提高随访率。资料收集的方式资料收集的方式查阅现存记录查阅现存记录调查询问调查询问对研究对象作健康与疾病检查对研究对象作健康与疾病检查环境因素的监测环境因素的监测资料整理表资料整理表率的计算率的计算率的显著性检验率的显著性检验联系强度估计联系强度估计一、资料整理表一、资料整理表病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组aba+b非暴露组非暴露组cdc+d合计合计a+cb

36、+da+b+c+d暴露组发病率暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率对照组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系素与疾病之间有可能存在因果关系v累积发病率累积发病率 v发病密度发病密度v标化死亡比标化死亡比v标化比例死亡比标化比例死亡比 适用条件适用条件 样本大，人口稳定，整齐的资料样本大，人口稳定，整齐的资料累积发病率累积发病率 (cumulative incidence)观察开始时的人口数）人数观察期内发病（或死亡CI 发病密度发病密度 (incidence density) 适用条件适用条

37、件 观察时间长，人口不稳定，存在失访，观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不整齐；样本量小资料不整齐；样本量小标化死亡比标化死亡比 (standardized mortality ratio SMR) （1）适用条件适用条件 结局事件的发生率比较低，无论观察的结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率时时间长或短，都不宜直接计算率时 预期发病（死亡）数的计算预期发病（死亡）数的计算 以全人口某病的发病（死亡）率乘以某单位以全人口某病的发病（死亡）率乘以某单位 人口数人口数标化死亡比标化死亡比 (SMR) （2）例：假设，某市某单位50-54岁年龄组共5000名，某年内1人

38、死于某癌症，已知该年全市50-54岁年龄组某癌症的死亡率为18/10万，求其SMR。 11. 110/1850001万iiaEaSMR标化死亡比标化死亡比 (SMR) （3） SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群，研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群， 是标准人群的是标准人群的SMR倍倍 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群 意义意义 被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准 人群的多少倍标化比例死亡比标化比例死亡比（1） （st

39、andardized proportional mortality ratio, SPMR） 预期死亡数实际死亡数SPMR 适用条件适用条件 不能得到历年人口资料，仅有死亡人数、不能得到历年人口资料，仅有死亡人数、原因、日期和年龄原因、日期和年龄预期死亡数的计算预期死亡数的计算 以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某单位实际全部死亡数某单位实际全部死亡数标化比例死亡比标化比例死亡比（2）表表 某地区煤矿工人结核病的某地区煤矿工人结核病的SPMR年龄组年龄组 标准人群结核病死标准人群结核病死（岁）（岁） 亡占全死因死亡的比例亡占全死因死亡的比例 （%）

40、煤矿工人煤矿工人死亡人数死亡人数 结核病结核病 结核病结核病 预期死亡数预期死亡数 实际死亡数实际死亡数 20- 6.28 292 18.34 10 25- 8.30 357 29.63 20 30- 9.01 341 30.72 22 35- 7.78 1095 85.19 98 45- 5.19 1784 92.59 174 55- 3.68 1554 57.19 11260-64 2.77 2051 56.81 104 合计合计 370.47 540 SPMR=540/370.47=1.46四、率的显著性检验四、率的显著性检验vU U检验检验 v直接概率法直接概率法v二项分布检验二项分布

41、检验v泊松（泊松（PoissonPoisson）分布检验）分布检验v卡方检验卡方检验五、联系强度估计五、联系强度估计v 相对危险度相对危险度v归因危险度归因危险度v归因危险度百分比归因危险度百分比v人群归因危险度人群归因危险度v人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比相对危险度相对危险度RRRR（relative risk）010ncnaIIRRe 意义意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大越大 Ie：暴露组：暴露组发病或死亡发病或死亡率率Io：非暴露组：非

42、暴露组发病或死亡发病或死亡率率意义意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病疾病吸烟者吸烟者非吸烟者非吸烟者RR肺癌肺癌50.124.6910.7心血管疾病心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）万人年）dcbaInRRVar1111 lnRR的的95%CIRRVarRRlnln96.1 RR95%CI反自然对数即为反自然对数即为RR95%CIWoolf法法归因危险度归因危险

43、度ARAR (Attributable risk) 意义意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大病数量越大 010ncnaIIARe1000RRIIIRRAR或 意义意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大，戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大 RR与与AR的区别的区别疾病疾病吸烟者吸烟者非吸烟者非吸烟者RRAR肺癌肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病心血管疾病2

44、96.75170.321.7126.43（1/10万人年）万人年）归因危险度百分比归因危险度百分比 AR% 意义意义 暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的 部分占全部发病或死亡百分比部分占全部发病或死亡百分比%100%0eeIIIAR 或或%1001%RRRRAR （病因分值（病因分值 EF）人群归因危险度人群归因危险度 population attributable risk PAR 意义意义一般人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发一般人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生率的大小生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数值越大，暴露因素消除后所减少

45、的疾病数量越大量越大 PAR= ItI0 It：总人群：总人群发病或死亡发病或死亡率率Io：非暴露组：非暴露组发病或死亡发病或死亡率率人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR% 意义意义总人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分总人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分比比 %100%0ttIIIPAR%100111%RRPRRPPARee或或 Pe：总人群的暴露比例：总人群的暴露比例（人群病因分值）（人群病因分值）分析方法分析方法列出不同暴露水平下的发病率列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水

46、平的RR和和AR必要时，应对率的变化作率的趋势性检验必要时，应对率的变化作率的趋势性检验剂量效应关系剂量效应关系 表表 4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年年发生情况发生情况 血血清清胆胆固固醇醇 人人数数 病病例例数数 危危险险度度 平平均均年年发发病病率率 RR AR 245 424 51 0.1203 0.0200 3.39 0.0851 合合计计 1333 96 0.0720 0.0120 结果结果 随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RRRR增大，增大，说明存在剂量效应关系说明存在剂量效应关系年龄不吸烟每

47、日吸烟量114152425+35440.0510.07 10.000.11 145540.000.31 30.62 90.75 855640.002.48 32.31 203.88 2665740.002.69 95.16 176.48 14751.112.68 67.27 816.33 8合计0.07 30.57 221.39 542.27 571 . 8%07. 0%57. 000RR000%50. 0%07. 0%57. 0AR50. 01-8.107. 0AR%88%10057. 007. 057. 0%AR%88%1001 . 811 . 8%AR或或表 各年龄组每年每1 000人口

48、肺癌死亡率与吸烟量的关系n例：吸烟者肺癌年死亡率为0.96 非吸烟者肺癌年死亡率为0.07 全人群肺癌年死亡率为0.56 RR=0.96/ 0.07=13.7 AR=0.96 - 0.07=0.89 AR%=（0.89 / 0.96）100%=92.7% PAR=0.56 - 0.07=0.49 PAR%=（0.49 / 0.56）100%=87.5%选择偏倚选择偏倚失访偏倚失访偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚混杂偏倚selection bias 研究人群在一些重要因素方面与研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在一般人群或待研究的总体人群存在的差异的差异 产生原因产生原因选择对

49、象的方法不当选择对象的方法不当最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全志愿者队列志愿者队列研究开始时未能发现早期病人等研究开始时未能发现早期病人等 预防为主，抽样方法正确，严格预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象按规定标准选择对象控制控制lost to follow-up 研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚偏倚一项好的研究，失访率一般不超过10%。通常认为，失访率超

50、过20%的研究，其价值就不大了。控制控制设计时设计时 选择便于随访的人群选择便于随访的人群 在计算的研究样本的基础上扩大在计算的研究样本的基础上扩大10% 实施时实施时 加强对随访员的管理加强对随访员的管理 制定随访计划和监测措施制定随访计划和监测措施 期中分析期中分析 整理资料时整理资料时 对于有缺项或漏项的对象进行补查对于有缺项或漏项的对象进行补查 information bias 在获取暴露、结局或其他信息时所在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差出现的系统误差或偏差疾病、暴露标准不明确疾病、暴露标准不明确检验仪器不精确、检验技术不熟检验仪器不精确、检验技术不熟询问技巧不佳记

51、录错误，造假等询问技巧不佳记录错误，造假等产生原因产生原因 控制控制提高临床诊断技术、明确各项标准提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法选择精确稳定的测量方法事前调准仪器事前调准仪器严格实验操作规程严格实验操作规程培训调查员，提高技巧，统一标准培训调查员，提高技巧，统一标准同等对待每个研究对象同等对待每个研究对象confounding bias 与所研究因素和结果均有联系的第三因素在与所研究因素和结果均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系和结果间的真实联系 研究设计阶段研究设计阶段 限制研究对象，

52、匹配限制研究对象，匹配分析阶段分析阶段 分层分析、标准化或多因素分析分层分析、标准化或多因素分析控制控制两种方法在临床中的应用两种方法在临床中的应用病因或危险因素n医院感染危险因素n重症病例发生的危险因素n并发症发生原因n两种临床疾病之间的关系n影响依从性的因素？临床治疗效果n有学者回顾比较了应用两种冠状动脉支架有学者回顾比较了应用两种冠状动脉支架1年期靶血管再年期靶血管再狭窄的临床结果狭窄的临床结果,共共1 558例例,暴露组为暴露组为1年前使用紫杉醇药年前使用紫杉醇药物支架物支架,非暴露组为非暴露组为1年前使用雷帕霉素药物支架年前使用雷帕霉素药物支架,观察至今。观察至今。比较两队列的靶血管再狭窄发生率比较两队列的靶血管再狭窄发生率,其差异无统计学意义其差