化疗药物毒性反应及防治

1、化疗药物毒性反应及防治l由于尚未发现恶性肿瘤细胞与正常细胞在代谢由于尚未发现恶性肿瘤细胞与正常细胞在代谢上有根本性的生化差异，抗肿瘤药物在杀灭肿上有根本性的生化差异，抗肿瘤药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。的损伤。l据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为死亡率为3%3%10%10%。 局部刺激局部刺激主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应

2、用相关解毒剂缓解疼痛，避药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。l化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、呕吐。脱发最早见于化疗后12周，2个月后达到高峰，化疗停止12个月开始再生。l最易引起脱发的药物：紫杉类、蒽环类、CTXCTX、VP-16VP-16等等脱发的预防措施：脱发的预防措施：l避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；l应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强

3、的洗发用品；l告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物，在停止化疗后约一个半月会重新生长，使病人消除顾虑；l脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净，减少对病人不良刺激； l帮助病人选择合适假发套，纠正形象改变所造成负性情绪。l止血带：降低头皮处药物血浆浓度，血压计套带套住发际下，使收缩压保持在以上，持续到用药后15分钟l冰帽：头皮血管暂时性收缩，减少到达毛囊细胞的药物量，在化疗前1015分钟用冰帽覆盖整个头皮，持续到用药后5060分钟。过敏反应分局部和全身两种。过过 敏敏 性性 反反 应应l常见引起过敏反应的抗肿瘤药物：紫杉常见引起过敏反应的抗肿瘤药物：紫杉类、类、L L门冬酰胺酶、氨

4、甲喋呤、阿糖胞门冬酰胺酶、氨甲喋呤、阿糖胞苷、苷、VP-16VP-16、博莱霉素、铂类等；、博莱霉素、铂类等；l对于全身过敏反应发生率较高，程度较对于全身过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、如：紫杉类、L L门冬酰胺酶，无论剂量门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理。预处理。出现严重过敏反应：呼吸困难，胸闷，咳嗽，寒出现严重过敏反应：呼吸困难，胸闷，咳嗽，寒战，呕吐，心动过速，躁动不安，低血压，休战，呕吐，心动过速，躁动不安，低血压，休克克l立刻终止输注化疗药物；立

5、刻终止输注化疗药物；l维持静脉输液，维持静脉输液，NSNS或者或者GSGS冲管，输液器中的药冲管，输液器中的药物丢弃；物丢弃；l静脉给予地塞米松针静脉给予地塞米松针5mg5mg快速推注，必要时可快速推注，必要时可加量加量10-20 mg10-20 mg；l如出现寒战，则给予肌注非那根针如出现寒战，则给予肌注非那根针25mg25mg或者地或者地塞米松针塞米松针5mg5mg静脉注射抗过敏；静脉注射抗过敏；l如患者出现休克症状，则静推肾上腺素，缓慢如患者出现休克症状，则静推肾上腺素，缓慢静注，根据情况可静注，根据情况可1010分钟重复一次；分钟重复一次；l吸氧，同时检测血氧饱和度的变化；吸氧，同时检

6、测血氧饱和度的变化；l床边心电监护，每床边心电监护，每2min2min监测生命体征监测生命体征1 1次直至次直至稳定，然后每稳定，然后每5min5min监测监测1 1次共次共30min30min，后改为，后改为15min15min监测监测1 1次至正常；次至正常；l如出现心跳、呼吸骤停，立即行心肺复苏。如出现心跳、呼吸骤停，立即行心肺复苏。类别类别内容内容特点特点急性呕吐急性呕吐应用抗癌药物后应用抗癌药物后2424小时内小时内发生发生多发生于用药后多发生于用药后1212小时小时特别多见于初次化疗者特别多见于初次化疗者迟 发 性 呕迟 发 性 呕吐吐应用抗癌药物后超过应用抗癌药物后超过2424小

7、小时发生时发生有时可持续数日有时可持续数日预 期 性 呕预 期 性 呕吐吐应用抗癌药物之前发生应用抗癌药物之前发生是一种条件反射是一种条件反射易感性由多种因素决定易感性由多种因素决定度度恶心恶心度度暂时性呕吐暂时性呕吐度度呕吐，需治疗呕吐，需治疗度度难控制的呕吐难控制的呕吐致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (HIGH (高度致吐风险高度致吐风险) )90%90%MODERATE (MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险) )30-90%30-90%LOW (LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险) )10- 30%10- 30%MINIMAL (MINIMAL

8、 (轻微致吐风险轻微致吐风险) )10%9肾小管坏死发生率明显低与DDP，毒性与AUC有关BCNU 1 2 0 0mg/m2肾小管萎缩，肾小球坏死剂量累积毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎IFO1.2mg/m2出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR肾小管、肾小球坏死直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、CF解救MMC30mg/m2溶血性尿毒症剂量累积毒性 GFRGFR（mlml分钟）分钟） 药物名称药物名称 60 3060 3060 60 3030 剂量（正常用量）剂量（正常用量） 环磷酰胺 100 75 50 美法仑

9、100 75 50 6-巯基嘌呤 100 75 50 硫唑嘌呤 100 75 50 巯鸟嘌呤 100 75 20 阿糖胞苷 100 100 90 亚硝胺类 100 50 20 氨甲喋呤 100 50 0 长春新碱 100 100 80 长春花碱 100 100 80 VP16 100 100 75 丝裂霉素 100 75 50 放线菌素D 100 100 80 平阳霉素 100 75 50 顺铂 100 50 0 甲基苄肼 100 50 25 氮烯咪胺 100 75 50l化疗药引起外周和中枢神经毒性。常见化疗药引起外周和中枢神经毒性。常见的药物有的药物有: :长春碱类、草酸铂、泰素类、长春碱

10、类、草酸铂、泰素类、DDPDDP、MTXMTX、5-FU5-FU、IFN(HD)IFN(HD)等。大多数药等。大多数药物毒性为剂量依赖性，通常停药后可恢物毒性为剂量依赖性，通常停药后可恢复。复。lVCR神经毒性较大，目前临床上常用其神经毒性较大，目前临床上常用其衍生物衍生物VDS、 NVB。 lDDP可引起高频性耳聋和耳鸣。可引起高频性耳聋和耳鸣。l草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常。草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常。l大剂量大剂量5-FU可引起小脑共济失调。可引起小脑共济失调。l鞘内注射鞘内注射MTX可引起化学性蛛网膜炎和可引起化学性蛛网膜炎和脑病。脑病。类型药物发生率表现抗代谢类MTX鞘

11、内和大剂量应用时易发生，约60%急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症亚急性期：中枢神经和小脑损害症状慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状Ara-C5-Fu鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%常规剂量应用时脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等长春碱类VCR50%末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等铂类L-OHPDDP85%95%50%（大剂量应用时）外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；30%为听力障碍，外周感觉神经病变紫杉类PTX

12、70%（用量250 mg/m2）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退TXT50%（100 mg/m2连用5周后）l维生素维生素B12。 l营养神经。营养神经。l草酸铂应用注意避寒。草酸铂应用注意避寒。l抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表现为间抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。主要化疗药有质性肺炎和肺纤维化。主要化疗药有BLM、MMC、ADM、CCNU、CTX、MTX、VDS、多西他赛等。、多西他赛等。l靶向药物：靶向药物：TKI 如吉非替尼、抗体如爱如吉非替尼、抗体如爱必妥必妥lBLM为最易引起肺毒性药物，为最易引起肺毒性药物，3-12

13、%有有X线或生理功能改变，线或生理功能改变，1-2%可发致死性可发致死性肺损害。肺损害。BLM总剂量与肺症状发作及肺总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关。一般累积剂量不宜功能改变呈正相关。一般累积剂量不宜超过超过300mg（终生）。（终生）。l高龄、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或高龄、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或纵隔放疗过均需慎用。用药中宜每纵隔放疗过均需慎用。用药中宜每3月作月作肺功能及肺功能及X线检查。已产生的肺损害无肯线检查。已产生的肺损害无肯定有效治疗，应立即停用，加用激素可定有效治疗，应立即停用，加用激素可能有效。能有效。l用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、用药前对患者身体状况

14、进行全面评估，高龄、肺功能不良、慢性支气管炎患者应禁用或慎用肺功能不良、慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；l严格掌握药物应用量，严格掌握药物应用量，BLMBLM累积量不宜超过累积量不宜超过300mg300mg；BCNUBCNU、CCNUCCNU不宜超过不宜超过1200mg/m21200mg/m2和和1100mg/m21100mg/m2；lBLMBLM、MMCMMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；用或与放疗同时应用；l一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质一旦发生肺毒性应立即停药，应用

15、大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能合有效抗生素预防可能l发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。的治疗。l手足综合征：手足综合征（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑，中位出现时间为79天，范围从11到360天）。 1度：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适； 2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适； 3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。l

16、腹泻1度腹泻：每天4次以下；2度腹泻：每天4到6次或夜间排便；3度腹泻：每天7到9次或排便失禁及吸收障碍；4度腹泻：每天10次或全程血性腹泻或需要胃肠外营养支持。l手足综合症：预防性应用VitB610-100mg3/日，VitB1、VitB12、VitC，早晚热水浸泡30，绵羊油l腹泻：易蒙停，蒙脱石。排除感染性腹泻及消化道出血。l过敏反应:严重的过敏反应，通常于开始输注的第一个小时中出现严重的症状，最常见的有呼吸困难、低血压和胸闷、胸痛。过敏反应的轻微表现包括潮红、皮疹。l所有患者在接受紫杉醇治疗之前均须预防性用药，以防止严重的过敏反应发生。每一治疗周期前须预防性用药如下:地塞米松20mg

17、紫杉醇开始输注前12小时和6小时，口服肌注异丙嗪25mg/苯海拉明50mg 紫杉醇开始输注前30分钟，静脉输注雷尼替丁50mg/西咪替丁0.3 紫杉醇开始输注前30分钟，l骨髓抑制剂量相关性，75可出现白细胞减少，有22%的患者可出现严重的中性粒细胞减少，有14%的患者出现血小板减少，22%可出现贫血l肌肉关节疼痛(40%)：手臂或腿部大关节的轻微疼痛：西乐葆l1.神经系统毒性反应：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变，表现为肢体末端感觉障碍或/和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛（口周、上呼吸道、上消化道），通常遇冷会激发。 急性神经毒性反应急性神经毒性反应l发生率85%95%l与剂量有关,13

18、5mg/m2比85mg/m2更易引发l神经毒性症状的出现与输液速度相关,如输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生迟发性感觉神经毒性反应迟发性感觉神经毒性反应l剂量累积到780850mg/m2，约10%-15%的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。累积剂量相当于使用乐沙定130mg/m2达6个周期或85mg/m2达9个周期，剂量相关性。l类似使用顺铂后出现的神经症状,即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常,随后可发生感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、书写等精细感觉、运动协调障碍。l神经毒性发生率比顺铂低,且停药后更易于恢复。3度神经毒性的可逆性研究提示,75%的患者可在治疗终止后35

19、个月内恢复至1度以下。与顺铂类似,乐沙定引起的神经毒性不累及运动神经元;与顺铂不同的是,乐沙定很少引起耳毒性。乐沙定神经毒性分级标准l补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭,减轻乐沙定的刺激效应。一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的研究(其抗肿瘤方案包括5-Fu/CF和乐沙定)显示,加用钙、镁的患者有27%出现神经毒性症状,而对照组(未加用钙、镁)达75%,而且前者接受治疗的时间相对更长。l卡马西平是一种钠通道拮抗剂,对多种神经损伤有治疗作用，可试用。l1.胃肠道反应：纳差、恶心、呕吐，急性呕吐一般发生于给药后12小时，可持续一周左右。l2.肾毒性：一般剂量每日超过90mg/m

20、2即为肾毒性的危险因素。主要为肾小管损伤。急性损害一般见于用药后1015天，血BUN、Cr增高，肌酐清除率降低，多为可逆性，反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害。目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段；l3、神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。末梢神经毒性与累积剂量增加有关，表现为不同程度的手、脚套样感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等，一般难以恢复。l骨髓抑制:正常剂量治疗方案下的白细胞减少通常是暂时的，于用药后第1014天下降至最低值，到第21天时恢复正常。u比阿霉素小，表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1，蓄积剂量超过1g/m2时才出现充血性心力衰竭。治疗期间应严密监测心功能，如测量射血分数，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。u表阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压，收