课件传出概论及胆碱激动剂

1、课件传出概论及胆碱激动剂课件传出概论及胆碱激动剂传出神经系统的组成传出神经系统的组成NS外周神经系统外周神经系统 (PNS)中枢神经系统中枢神经系统(CNS)传出神经系统传出神经系统 （ENS）传入神经系统传入神经系统自主神经系统自主神经系统运动神经系统运动神经系统副交感神经系统副交感神经系统交感神经系统交感神经系统副交感神经系统副交感神经系统Parasympathetic NS交感神经系统交感神经系统Sympathetic NSRest and digestResponses to Sympathetic Nervous SystemResponses to Parasympathetic

2、Nervous System Rest and DigestFight or Flight1）去甲肾上腺素）去甲肾上腺素(noradrenaline, NA)2）乙酰胆碱）乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach) 3) 其它其它, 如多巴胺等如多巴胺等第二节第二节 传出神经系统的递质传出神经系统的递质化学传递学化学传递学 1921年年 L1946年年 证实哺乳类交感神经及其效应器内存证实哺乳类交感神经及其效应器内存在拟交感物质为在拟交感物质为去甲肾上腺素去甲肾上腺素NA/NEOtto Loewi,Germany Ulf Von Euler, Swedish 乙酰胆碱乙酰胆碱, Ach

3、 交感、副交感神经的节前纤维交感、副交感神经的节前纤维 副交感神经的节后纤维副交感神经的节后纤维 极少数交感神经节后纤维极少数交感神经节后纤维（汗腺的汗腺的 分泌神经、骨酪肌的血管舒张神经分泌神经、骨酪肌的血管舒张神经） 运动神经运动神经去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经 大多数交感神经节后纤维大多数交感神经节后纤维noradrenergic nerve胆碱能神经胆碱能神经cholinergic nerveu突突 触触： 节前纤维与次一级神经元的连接；神经末梢与效应器的连接。 突触是传出神经系统完成传递信息的重要结构。 突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。 合合 成：场所：胆碱能神

4、经末梢成：场所：胆碱能神经末梢 胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶乙酰乙酰CoA +胆碱胆碱 Ach + CoA贮存：贮存：囊泡囊泡密胆碱密胆碱（1）乙酰胆碱）乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach)释释放放 1 1、胞裂外排、胞裂外排 当神经冲动到达神经末梢时，钙离子进入末梢当神经冲动到达神经末梢时，钙离子进入末梢，促使囊泡与突触前膜融合，形成裂孔，将内，促使囊泡与突触前膜融合，形成裂孔，将内容物排至突触间隙容物排至突触间隙2 2、量子化释放、量子化释放 每一囊泡为一量子，每一囊泡为一量子，200300200300个量子同时释个量子同时释 放，可引发动作电位而产生效应放，可引发动作电位而产生

5、效应 蜘蛛毒素蜘蛛毒素肉毒杆菌毒肉毒杆菌毒素素灭灭 活：活： 主要被乙酰胆碱酯酶（主要被乙酰胆碱酯酶（AchE）所水）所水解，解， AchE 存在于突触间隙中存在于突触间隙中 AchE Ach 胆碱胆碱 +乙酸乙酸 新斯的明新斯的明Fig. 6-3 Schematic diagram of the metabolic processes of neurotransmitter ACh in ENS.（2 2）去甲肾上腺素）去甲肾上腺素(noradrenaline, NA)合合 成：成：场所：神经胞体和轴突中场所：神经胞体和轴突中 贮存场所：囊泡贮存场所：囊泡与与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合和嗜铬颗

6、粒蛋白结合酪氨酸酪氨酸 多巴多巴多巴胺多巴胺NA酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴脱多巴脱羧酶羧酶多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶 肾上腺素肾上腺素苯乙胺苯乙胺N-甲基甲基转移酶转移酶 甲酪氨酸甲酪氨酸卡比多巴卡比多巴-甲基多巴甲基多巴 释释放放 胞裂外排胞裂外排 胍乙啶、可乐胍乙啶、可乐定定溴苄胺、碳酸溴苄胺、碳酸锂锂麻黄碱麻黄碱间羟胺间羟胺u1)摄取摄取-1（uptake-1, 神经摄取，摄取贮存神经摄取，摄取贮存型）型） 突触前膜将突触前膜将NA摄入囊泡贮存，供下一次再摄入囊泡贮存，供下一次再释放少量未进入囊泡的被释放少量未进入囊泡的被MAO破坏破坏u2)摄取摄取-2（uptake-2,非神经摄取，摄

7、取代非神经摄取，摄取代谢型）谢型） 非神经组织如心肌、平滑肌等摄取非神经组织如心肌、平滑肌等摄取NA，被胞内的，被胞内的COMT、MAO所破坏所破坏利血平、三环利血平、三环类类Fig.6-4 Schematic diagram of the metabolic processes of neurotransmitter NA and major sites of drug action in ENS.u药物可以通过影响药物可以通过影响ENS递质的合成、贮递质的合成、贮存、释放、代谢等环节起作用存、释放、代谢等环节起作用u也可通过直接与受体结合产生生物效应也可通过直接与受体结合产生生物效应uG-

8、蛋白偶联受体uM胆碱受体 u、受体u配体门控型离子通道Fig . 6-5 Schematic diagram of Nm receptor. 胆碱胆碱受体受体毒蕈碱型毒蕈碱型Muscarine烟碱型烟碱型NicotineM1 中枢神经元、腺体细胞中枢神经元、腺体细胞M2 心肌心肌M3 平滑肌、颌下腺体、眼睛平滑肌、颌下腺体、眼睛M4 皮层、皮层、 海马海马M5 转染细胞转染细胞NN （N1） 神经节神经节 N M（N2）骨骼肌（）骨骼肌（N-M接头）接头）胆碱受体兴奋时，末梢释放胆碱受体兴奋时，末梢释放Ach，心肌抑制、平滑肌收缩、腺体分泌心肌抑制、平滑肌收缩、腺体分泌，眼，眼骨骼肌收缩骨骼肌

9、收缩 1 血管（皮肤、粘膜、内脏）平滑肌血管（皮肤、粘膜、内脏）平滑肌 2 突触前膜突触前膜 负反馈调节负反馈调节 1 心脏心脏 2 血管（骨骼肌、冠脉）血管（骨骼肌、冠脉） 支气管平滑肌支气管平滑肌 3 ：脂肪细胞：脂肪细胞肾上腺肾上腺素受体素受体受体受体受体受体肾上腺素受体兴奋时，末梢释放肾上腺素受体兴奋时，末梢释放NE， 心肌兴奋心肌兴奋 激动药激动药 拮抗药拮抗药 激动药激动药 拮抗药拮抗药（1 1）直接作用）直接作用胆碱受体胆碱受体肾上腺素受体肾上腺素受体1.1.基本作用方式基本作用方式（2 2）间接作用影响递质）间接作用影响递质u抑制递质的生物合成：抑制递质的生物合成：u甲甲酪酪氨

10、酸、卡比多巴、氨酸、卡比多巴、- -甲基多巴甲基多巴u促进递质的释放：麻黄碱、间羟胺促进递质的释放：麻黄碱、间羟胺u抑制递质的释放抑制递质的释放: : 胍乙啶、溴苄胺胍乙啶、溴苄胺u妨碍递质的贮存妨碍递质的贮存: : 利血平利血平u影响递质的再摄取影响递质的再摄取u三环类抗抑郁药：米帕明三环类抗抑郁药：米帕明u影响递质生物转化影响递质生物转化: : 抗抗AChEAChE药药生物合成生物合成, , 释放释放, ,转运和贮存转运和贮存, , 生物转化生物转化胆碱受体激动药胆碱受体激动药Cholinoceptor agonists直接拟胆碱药直接拟胆碱药Direct-acting cholinomi

11、metic drugs直接作用（受体）直接作用（受体）胆碱受体激动药胆碱受体激动药间接作用间接作用抗抗AchE药药M-R 、N-R激动药激动药 M-R激动药激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱N-R 激动药激动药 烟碱烟碱易逆性易逆性 新斯的明新斯的明难逆性难逆性 有机磷酸酯类有机磷酸酯类拟胆碱药拟胆碱药AchM、N受体均兴奋，但以受体均兴奋，但以M受体为主受体为主季胺基团，季胺基团，脂溶性差，不宜口服及透过血脑脂溶性差，不宜口服及透过血脑屏障屏障乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱uAch选择性差，仅作为药理学研究的工具药选择性差，仅作为药理学研究的工具药一、胆碱

12、酯类一、胆碱酯类(choline esters)u合合 成：胆碱能神经末梢成：胆碱能神经末梢 u贮存：贮存：囊泡囊泡乙酰胆碱乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach)胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶灭活灭活:乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AchE）新斯的明新斯的明释放释放Ca2+ 有机磷酸酯类有机磷酸酯类蜘蛛毒素蜘蛛毒素肉毒杆菌毒肉毒杆菌毒素素u血管扩张：静注血管扩张：静注小剂量小剂量 ，使全身血管扩张，使全身血管扩张 机制：内皮机制：内皮M3-R 内皮依赖舒张因子内皮依赖舒张因子EDRF （NO） BPu心抑制心抑制： 较大剂量，使心率较大剂量，使心率 传导传导 心肌收心肌收缩力缩力 心房不应

13、期心房不应期 M样作用样作用佛契哥特佛契哥特Robert F. Furchgott纽约州立大学纽约州立大学 伊格纳罗伊格纳罗Louis J. Ignarro加州大学加州大学 慕拉德慕拉德 Ferid Murad 德克萨斯大学德克萨斯大学发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子荣获荣获19981998年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖198019861977 平滑肌平滑肌: （+）支气管）支气管 支气管痉挛支气管痉挛 （+）胃肠道）胃肠道 胃肠蠕动胃肠蠕动 （+）泌尿道）泌尿道 膀胱排空膀胱排空 眼：眼： （+）瞳孔括约肌）瞳孔括约肌 瞳孔缩小瞳孔缩

14、小 （+）睫状肌）睫状肌 调节痉挛调节痉挛 腺体：分泌腺体：分泌M样作用样作用N样作用样作用 剂量较大剂量较大 全部交感、副交感、运动神经兴奋全部交感、副交感、运动神经兴奋 肾上腺髓质肾上腺髓质 分泌肾上腺素分泌肾上腺素 胃肠道平滑肌（胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（），膀胱逼尿肌（+） 腺体腺体 骨骼肌（骨骼肌（+） 肌肉收缩肌肉收缩（Nm） 心血管（心血管（+/-） 收缩力收缩力 BP表现表现醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)u特点特点u水解速度慢，作用时间较水解速度慢，作用时间较ACh长长u有有muscarine样的作用，无样的作用，无nicotine样作用样作用u心血管系统作

15、用明显心血管系统作用明显u用途用途u口腔黏膜干燥症口腔黏膜干燥症u偶用于支气管高敏性的诊断偶用于支气管高敏性的诊断u禁忌证禁忌证u支气管哮喘、甲亢、冠状动脉缺血和溃疡病支气管哮喘、甲亢、冠状动脉缺血和溃疡病 u主要兴奋主要兴奋M受体受体u具叔胺基团，脂溶性强，可通过具叔胺基团，脂溶性强，可通过多种给药途径吸收多种给药途径吸收u肾排泄，酸化尿液可加快清除肾排泄，酸化尿液可加快清除二、生物碱类二、生物碱类(alkaloids) 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine)槟榔碱（槟榔碱（arecoline）毒蕈碱毒蕈碱(muscarine)毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine) （匹鲁卡

16、品）（匹鲁卡品）选择性激动选择性激动M-R，产生，产生M样作用，对眼、腺体样作用，对眼、腺体作用最明显作用最明显腺体分泌增加，以汗腺、唾液腺最明显腺体分泌增加，以汗腺、唾液腺最明显 1) 缩瞳：缩瞳：瞳孔括约肌瞳孔括约肌（+） 缩瞳缩瞳 2) 降低眼内压降低眼内压：前房角间隙扩大：前房角间隙扩大 3)调节痉挛调节痉挛：睫状肌收缩睫状肌收缩，悬韧带松，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加弛，晶状体变凸，屈光度增加 1.眼：眼：看近物清楚，看远物模糊看近物清楚，看远物模糊1) 缩瞳缩瞳房水产生及回流房水产生及回流睫状体分泌睫状体分泌 血管渗出血管渗出房水房水 瞳孔瞳孔 前房前房 前房角间前房角间隙隙

17、 (2)(2)降降低低眼眼内内压压血液循环血液循环巩膜静脉窦巩膜静脉窦缩瞳缩瞳作用作用 (3) (3)调节痉挛调节痉挛 睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋, ,睫状肌收缩睫状肌收缩, ,睫状肌向眼中心睫状肌向眼中心部方向拉紧部方向拉紧, ,悬韧带松弛悬韧带松弛, ,晶状体变凸晶状体变凸, ,屈光度增大屈光度增大, ,近物清楚近物清楚, ,远物模糊称调节痉挛。远物模糊称调节痉挛。 晶状体晶状体睫状肌睫状肌悬韧带悬韧带2.2.腺体：腺体： 分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显 皮下注射皮下注射10-15mg3. 对平滑肌的作用对平滑肌的作用u兴奋肠道平滑肌，使其收缩

18、张力和蠕动兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加频率增加u支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都肌兴奋性都 增加增加。4. 心血管系统作用心血管系统作用1.1.青光眼青光眼 闭角型闭角型效果好，效果好，开角型开角型也也可用可用 2.2.虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药交替应用，与扩瞳药交替应用，防止虹防止虹膜与晶状体粘连膜与晶状体粘连3.3.颈部放疗后的口腔干燥颈部放疗后的口腔干燥4.4.阿托品中毒的抢救阿托品中毒的抢救眼内压眼内压、头痛、头痛、视力减退、失明视力减退、失明阿托品阿托品 前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高内压增

19、高 毛果芸香碱迅速降毛果芸香碱迅速降低眼内压低眼内压 小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。升高。扩张巩膜静脉窦周围的小血管及扩张巩膜静脉窦周围的小血管及收缩睫状肌后，小梁网结构发生收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降改变而使眼内压下降u经典经典M胆碱受体激动药胆碱受体激动药u毒蕈碱中毒症状毒蕈碱中毒症状u流涎、流泪、大汗淋漓、恶心、流涎、流泪、大汗淋漓、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、尿频、支气管痉挛、痛、腹泻、尿频、支气管痉挛、心动过缓、血压下降

20、和休克等心动过缓、血压下降和休克等u治疗：每隔治疗：每隔30 min，肌注肌注12 mg阿托品阿托品 烟碱（烟碱（nicotine） 兴奋神经节和神经肌肉接头的兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，受体，产生广泛、复杂的效应产生广泛、复杂的效应 临床价值有限，仅具有毒理学意义临床价值有限，仅具有毒理学意义第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs 间接拟胆碱药间接拟胆碱药Indirect-acting cholinomimetic drugs 部部 位位 特特 点点乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 神经末梢神经末梢 特异性高特异性高 AChE 运动终板运动终板

21、 作用强作用强假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 胶质细胞胶质细胞 特异性低特异性低 BChE 肝肾、血浆等肝肾、血浆等水解水解Ach水解琥珀胆碱水解琥珀胆碱u水解水解Ach过程过程u 结合结合u 裂解裂解u 水解水解AchE活性中心活性中心 AchE Ach Ach 胆碱胆碱+ +乙酸乙酸 整个过程整个过程8080微秒微秒 1 1分子分子AchE AchE 每分钟水解每分钟水解 6 610105 5个个AchAch阴离子部位阴离子部位 Glu-COO-(anionic site)酯解部位酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环咪唑环(esteratic site)结构特点结构特点 胆碱酯酶水解乙酰胆碱示

22、意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制共价键共价键单烷（氧）基单烷（氧）基磷酰化磷酰化AchE“老化老化”u季铵类季铵类u生物利用度低，皮下生物利用度低，皮下or肌内注射肌内注射u较少进入血脑屏障较少进入血脑屏障 对骨骼肌兴奋作用最强对骨骼肌兴奋作用最强 抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AchE Ach堆积堆积 直接促进运

23、动神经释放直接促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上直接兴奋骨骼肌运动终板上NMR 骨骼肌骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体心血管、腺体、眼、支气管平滑肌、眼、支气管平滑肌抗抗nAch抗体抗体NMRAch血清中血清中终板终板NMR数数目减少目减少眼睑下垂、肢体无力、咀嚼眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难和吞咽困难，严重呼吸困难（1）重症肌无力）重症肌无力（myasthenia gravis）吡斯的明吡斯的明安贝氯铵安贝氯铵反复给药反复给药（2）术后腹气胀、尿潴留）术后腹气胀、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速（4）对抗竞争性肌松药）对抗竞争性肌松药 筒箭毒碱中毒筒箭毒碱中毒兴奋骨