李宁药物手册2011.12.30

1、第一章 影响DNA结构及功能的药物第二节 金属化合物顺氯氨铂 卡铂 奥沙利铂 萘达铂 洛铂 异丙铂 环硫铂 增尼铂顺氯氨铂通用名称 顺铂中文别名 顺氯氨铂，顺双氯双氨络铂，氨氯铂，氯氨铂，施铂锭，顺式铂，威力顺铂，锡铂。英文名称 Cisplatin，Cis-diaminedichloroplatinum，DDP,CDDP，CPDD，CACP。实验研究 本品为铂的金属络合物，具有抗瘤谱广，对厌氧细胞有效的特点。顺铂分子中的中心铂原子对抗肿瘤作用有重要意义，只有顺式有效，反式无效。其作用与烷化剂相似。可抑制DNA合成，并能与DNA交叉联结，破坏DNA功能，也可抑制细胞的有丝分裂，对RNA的影响较小

2、。为细胞周期非特异性药物。注射给药后吸收极迅速。广泛分布于全身组织，肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨组织中分布较多，胸、腹腔给药，其药物浓度较静脉给药高2.58倍。而脾、胰、肠、心、肌肉分布较少，极少通过血脑屏障。用药后血中药物衰减呈二室模型，分布半衰期（T1/2相）为25-49分钟，清除半衰期（T1/2相）为58-73小时。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后96小时内2545由尿排出，少量经胆道排泄，水化利尿可使铂排除加快，肾毒性降低。“顺铂”以腹腔或静脉注射效果最好，口服无明显疗效。适应证 睾丸肿瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、食管癌、胃癌、

3、宫颈癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、鼻咽癌以及癌性胸、腹水。用法用量 1、静脉注射：一次20mg/m2，一日1次，连用5天或一次30mg/m2，连用3天，并需适当水化利尿。亦可给予大剂量药物：每次80120mg/m2，1次或分2次给药为1周期，每34周一次为一周期，必须充分水化（用药前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米，每日尿量20003000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁）。2、动脉注射：介入化疗，联合用药时， 30-50mg/m2，3-4周1次。3、腔内注射：每次100-160mg，或40-

4、80mg，通过穿刺抽液后，将药物加入适量盐水中注入胸腹腔内。1周1次，2-3次为1疗程。临床研究 DDP自1971年用于临床以来，进行了广泛的研究，有效病种不断扩大，DDP已成为治疗恶性肿瘤应用最广的化疗药物，对多种肿瘤都有良好疗效。其单药有效率（CR+PR）为23%56%，联合化疗有效率为55%100%。对非精原细胞型睾丸肿瘤用“DDP+VLB+BLM”治疗，有效率达6090%；卵巢癌用“DDP+ADM+CTX”治疗，有效率为72%；头颈部癌用“DDP+MTX+BLM”治疗，有效率为65%；乳腺癌用“DDP+CTX+ADM”治疗,有效率为6080%；膀胱癌用“DDP+ADM+5-FU”治疗，

5、有效率为63%；非小细胞肺癌用“DDP+ADM+CTX+VDS”治疗，有效率为31%；食管癌用“DDP+BLM+VDS”治疗，有效率为55%；恶性黑色素瘤用“DDP+DTIC+BCNU+TAM”治疗，有效率为53%。Kish等（1984）用 “DDP 100mg/ m2 +5-FU 1000mg/m2”治疗30例头颈部癌，CR 8例，PR 13例，有效率为70%。Sternberg等（1986）用M-VAC方案（MTX、VLB、ADM、DDP）治疗膀胱癌45例，CR 18例（缓解期12个月），PR 12例（缓解期8个月），有效率为67%。“DDP+VP-16”方案治疗对PVB方案耐药病人为一较

6、好的解救方案。不良反应 1、 骨髓抑制：一般不重，白细胞减少的发生率为27%，2-3周降至最低（2×109/L以下），第35周恢复。血小板减少至100×109/L以下占16%，23周后最低，第35周后恢复。血红蛋白下降20g/L以上者占11%。2、 消化道反应：每次用药30mg/m2以上，其发生率为100%，主要为呕吐，于给药后2小时发生，68小时达高峰，持续24小时以上，食欲减退和恶心持续12天，有的可持续一周，少数病人有腹泻。故用本品时需并用强效止吐剂，如5-羟色胺3受体拮抗止吐剂“昂丹司琼”等，基本可控制急性呕吐；3、 特殊不良反应：（1）肾毒性：为剂量限制性毒性。一

7、般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素，主要为肾小管损伤。急性损害一般见于用药后1015天，血尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）增高，肌酐清除率降低，多为可逆性，肾毒性与剂量相关，反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害，偶有小剂量也可引起严重肾损害。目前除水化外尚无有效预防本品所致肾毒性的手段。（2）耳毒性：先出现耳鸣，发生率为24%，继之发生听力丧失，发生率为6%，听力丧失自先有高频听力丧失开始，向低频发生，逐渐加重，直至听力完全丧失。一般为双侧对称性，快速冲入和连续累积可使其毒性加重。耳鸣一般是可逆的，偶有重度是不可逆的。（3）神经毒性：多见于总剂量超过300mg/m2者，如末梢神经

8、障碍，上下肢麻木感，感觉迟钝，视神经乳头水肿，球后视神经炎，偶见中枢神经系统毒性，出现莱尔米特征（Lhermittes sign）,为脊髓后柱病变，表现为突发性麻木样感觉由颈段脊柱传导至大腿和双脚。也可有癫痫等。4、 其他：(1)脱发：轻度。（2）皮疹、发热、过敏反应：表现为颜面水肿、喘鸣、心动过速和低血压。（3）低血镁、低血钙、低血钾：少见，可出现手足搐搦、肌痉挛、心电图异常。（5）肝功能异常：较少见，仅有氨基转移酶升高，低蛋白血症等。（6）本品有致癌、致突变、致畸作用，偶见视物不清、色觉改变，自发性眼球震颤。注意事项 1、 禁用：对本药或其它铂制剂过敏者、既往有慢性肾病史、肾功能不全者、严

9、重的骨髓抑制者、听力受损害者、水痘及带状疱疹者、痛风及高尿酸血症者、孕妇禁用。2、 慎用：老年患者、中耳炎病史及听神经功能损害者及哺乳期妇女慎用。3、 配伍：避免采用与肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩、丙磺舒、MTX、BLM、氯霉素或戊炔喃苯胺酸、利尿酸纳等。4、 使用须知：（1）静滴时需避光，以生理盐水溶解，60左右加温振荡助溶。（2）监测末梢血象、肝肾功能、末梢神经毒性听力表现等变化，必要时减少剂量或停药。（3）可能影响注意力集中、驾驶或机器操作能力。使用本品后再用紫杉醇，可使紫杉醇的清除率降低33%；与硫辛酸（保肝药）合用，可减低本药疗效；与妥布霉素合用

10、，应严密监测肾功能及听力；与多柔比星合用，可能会导致白血病。制剂规格 粉针剂：10mg，20 mg，30 mg,50 mg。贮 藏 避光，密闭，室温保存。卡铂通用名称 卡铂中文别名 铂尔定，卡波铂，碳铂，顺二氨环丁烷羧酸铂、顺二氨环丁烷铂。英文名称 Carboplatin，Paraplatin，Ercar，CBP，JM-8，CBDCA。实验研究 卡铂为第二代铂类抗肿瘤药，与DDP相似，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，阻碍DNA合成，同时阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。为细胞周期非特异性药物。动物实验显示：CBP的肾毒性远低于DDP，胃肠道反应亦较轻，几乎不引起听力丧失，神经毒性也低，

11、而骨髓抑制明显。卡铂在体内大部分不与血浆蛋白结合，稳定性较高。在人体内血浆总铂的药代动力学模式多为二室模型。分布相半衰期为5776分钟，消除相半衰期为6.9214小时，曲线下面积AUC为84.71mg/L·h。主要由肾脏排出，当Ccr为60ml/min时，24小时内由肾脏清除71%，前12小时排出给药量的65%，后12小时排出6%，96小时后仅剩余3%-5%。小部分由胆汁和粪中排出。实验和临床研究均证明CBP在体内存留时间比DDP短。适应证 小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部鳞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胸膜间皮瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、鼻咽癌等。用法用量 静脉注射：单药为400

12、mg/m2，联合给药300 mg/m2，每34周1次，也可每次50 mg/m2，每日1次，静脉滴注，连用5天，每4周重复。目前多采用AUC来计算剂量，每次剂量为一般按AUC 5给药，先用5%葡萄糖液制成10mg/ml溶液，再加入5%葡萄糖 250500ml，静脉滴注。腔内注射：腹腔注射：300400mg/ m2，每4周1次。临床研究 CBP与DDP有不完全交叉耐药，既往使用DDP无效的病人，改用卡铂仍可能取得疗效。国外期临床单药试验表明，对DDP有效的肿瘤使用卡铂同样有效。另一组资料(n>2000)采用DDP/卡铂单独或联合化疗治疗初期的卵巢癌患者，结果表明存活期两者无明显差异。由于其非

13、血液学毒性较DDP低，故更容易为患者所接受。由于作用机制与DDP相同，可代替DDP用于某些肿瘤的治疗。国外资料（1） 卵巢癌：单药：用于既往未用过DDP的病例91例，CR14例，PR28例，有效率为46%（32%68%）；既往用过DDP者359例，CR21例，PR55例，有效率为21%（14%32%）。联合化疗：治疗152例，CR43例，PR45例，有效率为58%（30%78%）。（2） 小细胞肺癌：单药：既往化疗者治疗26例，CR2例，PR3例，有效率为19%；既往未化疗者92例，CR7例，PR33例，有效率为43%，中位缓解期618周。联合化疗：局限期治疗180例，有效率为87%（77%9

14、8%），其中CR28%63%，中位缓解期716个月；广泛期治疗161例，有效率为76%（58%100%），其中CR9%37%，中位缓解期为69个月。（3） 非小细胞肺癌：单药：治疗184例，PR11例，有效率为6%（4%18%）。联合化疗：CBP+VP-16方案治疗50例，PR9例，有效率为18%（14%21%）；CBP+VP-16+IFO方案治疗16例，PR9例，有效率为56%。（4） 头颈部癌：单药：治疗206例，CR8例，PR36例，有效率为21%（14%28%），中位缓解期1218周。联合化疗（CBP+5-FU）治疗156例，CR35例，PR50例，有效率为53%（27%61%）。（5

15、） 泌尿生殖系肿瘤（单药治疗）：精原细胞瘤：初治者22例，CR20例，有效率为91%；既往化疗治疗3例，CR1例，有效率为33%。非精原细胞瘤：既往未化疗者治疗12例，CR1例，PR8例，有效率为75%；既往化疗者治疗50例，PR3例，有效率为6%。膀胱癌：既往未化疗者治疗80例，CR3例，PR9例，有效率为15%；既往化疗者治疗34例，PR2例，有效率为6%。子宫颈癌：治疗73例，CR3例，PR16例，有效率为26%（22%29%）。子宫内膜癌：治疗28例，PR5例，有效率为18%（033%）。肾癌：治疗16例，PR1例，有效率为6%.前列腺癌：治疗25例，均无效。（6） 其他肿瘤（单药治疗

16、）：脑瘤：治疗小儿脑瘤36例，CR4例，PR5例，有效率为25%；治疗成人脑瘤19例，PR2例，有效率为11%。恶性黑色素瘤：治疗49例，PR6例，有效率为12%（4%19%）。恶性淋巴瘤：治疗37例，PR4例，有效率为11%（10%12%）。间皮瘤：治疗25例，PR4例，有效率为16%（12%25%）。肉瘤：治疗17例，PR2例，有效率为12%。甲状腺癌：治疗5例，PR1例，有效率为20%。食管癌;治疗30例，PR2例，有效率为7%。胃癌：治疗78例，PR4例，有效率为5%（013%）。国内资料 中国医科院肿瘤医院报道卡铂治疗肺癌，结果：单药组：小细胞肺癌41例，CR4例，PR11例，有效率

17、为37%，肺鳞癌48例，CR1例，PR10例，有效率为23%，肺腺癌22例，CR1例，PR5例，有效率为27%；联合用药组：小细胞肺癌CBP+VP-16组治疗41例，CR10例，PR20例，有效率为88%，而DDP+VP-16组治疗36例，CR4例，PR20例，有效率为81%。 全国卡铂III期临床协作组报道，总结卡铂联合化疗各种恶性肿瘤629例，其中可评价疗效和毒性471例，另158例仅观察毒性及其转归。471例卡铂联合化疗治疗小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食管癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、睾丸肿瘤、转移癌、贲门癌、大肠癌、胃癌、其他肿瘤，其有效率分别为59.1%、29.8%、4

18、0.5%、48.8%、87.5%、39.3%、41.2%、92.3%、60.0%、88.9%、28.6%、16.7%、25.0%、9.%。不良反应 1.骨髓抑制：为剂量限制性毒性。主要为血小板减少和白细胞降低。一般出现在用药后23周，第4周后恢复。2.消化道反应：轻度，呕吐远较顺铂轻，少数有便秘或腹泻、食欲减退、粘膜炎、口腔炎等。3其他：肾功能损害很少，耳毒性、神经毒性、脱发少见，少数病人有肝功能损害。少见过敏反应和“流感样”综合征。注意事项1.禁用：对本药过敏或对其它铂类药物过敏者；肝、肾功能不良者；严重骨髓抑制或出血者；孕妇及哺乳期妇女禁用。2.慎用：肾功能不全者；水痘或带状疱疹及其它感染

19、者。本药含甘露醇，对甘露醇过敏者慎用。3.配伍：铝与本药发生反应，产生黑色沉淀剂气体，故本药不可接触铝器具。4.使用须知：（1）避免与氨基糖甙类抗生素同时应用。（2）静滴时应避光。（3）本品应溶于5%葡萄糖注射液中静脉注射或静滴，勿漏于血管外。制剂规格粉针剂：100mg；水针剂：150mg。贮 藏 遮光，阴凉处保存。奥沙利铂通用名称奥沙利铂中文别名乐沙定, 草酸铂，己草铂胺，艾恒，奥铂，奥克赛铂。英文名称Oxaliplatin，Eloxatin，L-OHP，Oxa。实验研究本品属于第三代铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。体外和体内研究表

20、明，本药与DDP之间无交叉耐药性。本品可出现铂类化合物的一般毒性反应，有种属特异的心脏毒性，未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。奥沙利铂的药代动力学符合二室模型，分布相迅速，在15分钟内完成全部DNA结合，排除相很慢，半衰期24小时，终末半衰期230小时。蛋白结合率90%，给药48小时内，尿排出率为40-50%，粪排泄很少。在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。适应证经氟尿嘧啶治疗失败后的结、直肠癌转移，可单独或联合氟尿嘧啶使用。也可用于乳腺癌、食管癌、头颈癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌等。 用法用量 静脉注射：

21、单药治疗时，130 mg/m2，静脉滴注2小时，21日重复；联合用药时，80 mg/m2。配置方法：先用注射用水或5%葡萄糖溶液1020ml（50mg/瓶）或2040ml（100 mg/瓶）溶解冻干粉剂，然后稀释至500ml的5%葡萄糖溶液中。调整剂量以安全性，尤其是神经学的安全性为依据。临床研究1984年开始I期临床试用，对多种给药方法进行评价。II期临床试用的推荐剂量为130135mg/m2，30分钟内静注，每3周重复。临床前和I、II期临床研究证实，对大肠癌疗效较突出，对卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤疗效较好；血液学毒性较轻，无肾毒性，外周神经毒性发生率高，但为可逆性，并与DDP无交叉耐药性。G

22、erard B等（1997）用L-OHP+5FU/FA作为一、二线治疗结直肠癌34例，既往化疗1、2次以上恶化者，其中结肠癌8例，乙状结肠癌14例和直肠癌12例。转移部位：肝26例，肺12例，腹膜11例，其他8例。化疗方案为L-OHP130mg/ m2静滴，d1，FA500mg/m2静滴1h（先），d1、8，5-FU2.6g/ m2静滴24h（后），d1、8,3周重复。结果：PR8例，24%，NC6例，18%，PR+NC为42%，中位缓解期为7个月，中位生存期为7个月。de Gramonf A等（1997）用L-OHP+5-FU/FA连续静滴48h治疗结直肠癌46例，在5-FU/FA治疗转移性

23、疾病或辅助治疗结束后6个月内复发病人。化疗方案为L-OHP100mg/m2静滴2h，d1+FA500mg/m2静滴2h（先），1/d×2+5-FU 1.52g/m2(首次用1.5g/m2),静滴24h，1/d×2，2周重复。结果：CR1例，PR20例，有效率为46%（21/46）。Bertheanlt-Cvitkovic F等（1996）用L-OHP+5-FU/FA时钟化疗治疗转移性结直肠癌50例。结果：CR3例，PR21例，SD21例，PD5例，有效率为48%（95%CL:34%62%）,其中既往无化疗13例，CR2例，PR7例，有效率69%，既往有化疗37例，CR1例，

24、PR14例，有效率为40%，中位无进展生存期9.3个月，中位生存期17.8个月。Levi F等（1992）采用L-OHP+5-FU/FA方案时间药理学的方法，治疗93例转移性结直肠癌进行II期临床试验。结果：CR6例，PR48例，SD33例，PD6例，有效率为58%。Chollet P等（1996）以草酸铂（69mg/m2治疗5例，90100mg/ m2治疗24例，120130mg/ m2治疗6例，静滴0.5-2h，3周重复，用至出现毒性或病情进展）治疗35例晚期卵巢癌，可评价疗效31例，有效率为29%（9/31），对铂敏感病人的有效率为46%（6/13），对铂抗拒病人的有效率为17%（3/1

25、8）。Eriguchi M等（1997）对5例胃癌病人，手术前给L-OHP 67100mg/ m2静滴，2-3周为一周期，用23周期。术后对切除病变组织测定其平均铂浓度：给药3周期者为0.98ppm，2周期者为0.5ppm。评定组织学效果（根据日本胃癌研究会标准）：用药后病变组织学改变2级有3例，1a级2例，说明L-OHP对胃癌有效。使用本剂量未发现有妨碍手术的毒性。Al-Batran等一项III期随机化临床实验，旨在比较FLO（5-FU+LV+L-OHP）与FLP（5-FU+LV+DDP）治疗晚期胃癌或食管胃结合部腺癌的疗效与安全性。两组的中位PFS、OS、TTF均无统计学差异，但是在亚组分

26、析中显示大于65岁的老年患者，FLO组的中位PFS（6个月&3.1个月）、OS（13.9个月&7.2个月）、TTF（5.4个月&2.3个月）均有显著延长，有统计学差异。缓解率显著提高（41.3%&16.7%）。FLO组不良事件的发生率显著低于FLP组，与Real-2研究的结果相符。目前广泛应用于结直肠癌（CRC）治疗的FOLFOX方案，是十余年来被SFDA批准用于CRC辅助化疗的方案。主要有FOLFOX4、FOLFOX6、FOLFOX7、mFOLFOX6方案。在2008年NCCN中以1级推荐用于III期肠癌（T1-3，N1-2，M0或T4，N1-2，M0）的辅助

27、化疗方案。MOSAIC研究显示：对于III期肠癌病人术后分别采用FOLFOX4或LV5FU2方案化疗，第6年的生存率分别为72.9%、68.3%， HR 0.80，P值 0.029，获得明显生存受益；与LV5FU2方案相比，FOLFOX4方案明显降低了早期结肠癌患者的术后复发风险23%，降低III期结肠癌患者的术后复发风险25%。N9741研究显示，FOLFOX方案与美国标准的IFL方案相比，总生存期分别为 19.5m、14.8m，明显延长；5年生存率分别为9.2%、3.8%，P值0.001；对于晚期肠癌的患者，FOLFOX方案使晚期肠癌患者获得长期生存。奥沙利铂与靶向治疗药物的联合，近来研究

28、颇多。Tabernero等一项II期多中心、非对照、开放的临床研究。结果显示，FOLFOX4方案联合西妥昔单抗一线治疗EGFR表达阳性的mCRC，最佳总缓解率为72%，而单用FOLFOX4方案为4 5%-51%，此外，23%的患者在至少3个月内疾病稳定。中位PFS为12.3个月，中位DOR为30个月，生存获益显著。不良反应 1.骨髓抑制：多为轻中度，严重者少见。当与5-氟尿嘧啶联合应用时，中性粒细胞减少症及粒细胞减少症等血液学毒性增加。2.消化道反应：恶心、呕吐发生率为64.9%，其中3或4度为10.7%；腹泻发生率为30.4%，其中3或4度为4.0%。黏膜炎为6%。当与5-氟尿嘧啶联合应用时

29、，这些副作用显著增加。建议给予预防性和/或治疗性的止吐用药。3.特殊不良反应：神经毒性，以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变。为剂量相关性、蓄积性、可逆转的，表现为感觉迟钝或感觉异常，遇冷加重，如口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍。甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据。发生率为82%，其中12%出现功能障碍，停药后症状缓解，可自行恢复而无后遗症。感觉异常可在停药后减轻，但在累积剂量大于800mg/ m2(6个周期)时，有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。在治疗终止后数月之内，3/4以上病人的神经毒性可减轻或消失。当出现可逆性的感觉异常时，并不需要调整下一次本品的给药剂量。给药剂

30、量的调整应以观察到的神经症状的持续时间和严重性为依据。当感觉异常在两个疗程中间持续存在，疼痛性感觉异常和/或功能障碍开始出现时，本品给药量应减少25%（或100 mg/ m2），如果在调整剂量之后症状仍持续存在或加重，应停止治疗。在症状完全或部分消失之后，仍有可能全量或减量使用。4.其他：轻度转氨酶升高，罕见发热、便秘、皮肤毒性、注射后不适、局部静脉炎，无肾、肝、心、耳毒性，无脱发。注意事项 1.禁用：（1）对铂类衍生物有过敏者，（2）妊娠及哺乳期间禁用。2.慎用：（1）与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时，应严密监测其神经学安全性；（2）当出现血液毒性时（白细胞<2000/mm3或血小

31、板<50000/mm3），应推迟下一周期用药，直到恢复。3.配伍：（1）禁止应用生理盐水稀释本药。（2）不要与氯化钠、碱性溶液混合或通过同一条静脉同时给药。（3）与5-氟脲嘧啶联合应用具有协同作用。4.使用须知：（1）禁止用冰水漱口和冷食。（2）在制备药液及输注时避免接触铝制品。（3）尚无解毒剂可供使用，药物过量时不良反应将加剧，应进行血液学监测，并针对其毒性反应对症治疗。制剂规格静脉注射用冻干粉剂：50mg，100mg。贮 藏室温（25以下）避光条件下可保存2年。奈达铂通用名称奈达铂中文别名奥先达，N254-S英文名称cis-Diammineglycolate platinum，Nai

32、dabo，NDP实验研究NDP为日本盐野义制药研究所合成的第2代铂类化合物。本品与顺铂以同样的途径与DNA结合，从而阻断DNA的复制。给予NDP 80100mg/m2，血浆总铂浓度呈双指数型曲线，t1/2约0.10.2小时，t1/2为213小时，连续5天用药方法AUC值与单次大剂量用药几乎相等，但前者用药方法中血浆药物浓度峰值较低，可减轻骨髓毒性。本品在血浆中主要以游离形式存在，动物实验可见本品在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高于血浆浓度。肾脏是主要排泄器官，以80100mg/m2静脉点滴60分钟，24小时内尿排泄率为4069%。连续5天给药，在16天内尿中排泄药量达73.1100%。适应证非小

33、细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸肿瘤。用法用量 静脉滴注：每次80100mg/m2 ，溶于300ml以上生理盐水中，滴注60min以上。然后再继续静脉补液1000ml以上，每日1次，每4周重复。临床研究于1986年进行的II期临床研究中，应用于多种实体瘤均有较好疗效。1. 肺癌据Fukuada报告，采用单药NDP治疗68例NSCLC，有效率14.7%，平均缓解期15周，其中38例为以前采用DDP治疗复发者。Furuse报告，NDP治疗NSCLC，初治者有效率为25%，对DDP耐药者达19%。日本多中心研究对418例恶性肿瘤病人采用NDP 80100mg/m2

34、，每4周1次，结果显示对头颈部癌有效率42.2%（38/90）、小细胞肺癌40.9%（9/22）、非小细胞肺癌16.5%（17/103）、食管癌51.7%（15/29）、膀胱癌38.1%（8/21）、卵巢癌37.7%（22/59）、子宫颈癌40.5%（32/79）、睾丸癌80%（12/15）。管忠震、徐瑞华等报道国产奈达铂II期临床研究显示，奈达铂+VDS治疗初治的非小细胞肺癌的有效率为27.6%，和顺铂组（RR%为25.8%）无显著差异。2. 头颈部癌症Fujiii等报道，13例头颈部肿瘤患者，使用奈达铂和5-FU进行联合化疗，结果CR有3例，PR有7例，总有效率达76.9%；治疗者中有2例

35、出现血液学毒性（3级），2例出现肾毒性（低于2级），消化道毒性轻微。邓颖等报道，60例初治的鼻咽癌患者，实验组采用“奈达铂+紫杉醇”，对照组采用“顺铂+紫杉醇”， 诱导化疗2周期后行同样方案的同步放化疗，该实验显示：诱导化疗2周期后实验组鼻咽部病灶和淋巴结病灶均100%有效，治疗后3个月复查显示实验组和对照组鼻咽部病灶均完全消退，实验组1例患者淋巴结残留，对照组3例淋巴结残留。骨髓毒性、胃肠道反应低于顺铂，具有统计学差异。3. 食管癌Yamanaka等报道了奈达铂和5-FU联合放疗治疗食管癌的临床研究。入组17例病人，2例病人CR，11例病人PR，有效率76.5%。管忠震、徐瑞华等人进行的国产

36、奈达铂II期临床研究显示，奈达铂+5-FU治疗食管癌的有效率为32.1%（9/28）。4. 妇科癌症日本的II期临床研究中，奈达铂和卡铂在治疗卵巢癌方面进行了疗效比较，奈达铂32%，卡铂38%。报道其治疗子宫颈癌方面，疗效好于顺铂和卡铂（奈达铂46%，卡铂39%，卡铂19%）。不良反应1.骨髓抑制：为剂量限制性毒性，28.5%发生严重的血小板减少，21.1%发生严重白细胞减少，可引起致命的出血及感染。2.消化道反应：74.9%的患者出现不同程度的恶心、呕吐、食欲不振，少数出现腹泻（5.7%），偶有腹痛、便秘、口腔炎症等。3. 特殊不良反应：（1）肾功能损害，少数人出现血肌酐（8.7%）、尿素氮

37、（11.4%）升高和肌酐清除率降低（5.7%），2球蛋白升高，以及血尿、蛋白尿、少尿、代偿性酸中毒及尿酸升高等。（2）过敏性休克症状约为0.15%：出现潮红、呼吸困难、畏寒、血压下降等，发现异常应立即停药并做适当的处理。（3）阿-斯综合症(Adams-StokesSyndrome)发作：偶有报道因使用本品引起阿-斯综合症而死亡的病例.（4）听觉障碍：可引起耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣。用药期间应进行适当的听力检查并观察患者的状态，发现异常应停药并做适当的处理；治疗前用过其它铂类制剂的、给药前就有听力低下、肾功能低下的患者应特别注意。 （5）间质性肺炎(频度不明)：对于伴有

38、发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常的间质性肺炎患者，应细心观察，发现异常应终止给药，并给予肾上腺皮质激素等药物进行适当的处理。（6）抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH)(频度不明)：表现为低钠血症，低渗透压血症，尿中钠离子排泄增加，伴有高张尿、意识障碍等，发现这些症状应终止给药，并采取限制水分摄取等适当的方法处理。4.其他：手足麻木感等周围神经损害，耳鸣、重听等听力损害，泌尿系统：排尿疼痛、排尿困难等。过敏症状：湿疹、发红、发疹等。肝功能损害：AST(GOT)升高(11.9%)、ALT(GPT)升高(12.3%)、胆红素升高、ALP、LDH升高、血清总蛋白减少、血清白蛋白降低。钠、钾、氯等电

39、解质异常，脱发、全身性疲倦、发热、静脉炎、浮肿、潮红、疱疹、白细胞增多(一过性)等。注意事项1. 禁用：（1）严重骨髓抑制的患者，（2）严重肾功能损害的患者，（3）对铂严重过敏者，（4）妊娠或可能妊娠的妇女。2. 慎用：听力损害，骨髓造血、肝功能、肾功能不良，合并感染和水痘患者及老年人。3. 配伍：（1）不可与其他抗癌药物混合输注。注意出血倾向及感染性疾病的发生或加重。（2）氨基酸输液剂、pH5以下酸性输液可引起分解，应避免同时输入。（3）与铝反应产生沉淀物，降低活性，使用时应避免与铝接触。（4）合用其他抗恶性肿瘤药物（氮芥类、生物碱、抗生素等）及放疗可使骨髓抑制加重。（5）氨基糖苷类抗生素、

40、盐酸万古霉素可加重肾功能损害及耳毒性。4. 使用须知：（1）本药应溶于生理盐水或5%木糖醇注射液中静脉点滴。（2）溶解后尽快开始使用。（3）存放及滴注时应避免直接日光照射。（4）输注结束后应再补液10001500ml。（5）防止药液漏出，以防引起局部硬结及坏死。（5）哺乳期妇女应停止哺乳。（6）建议老年患者初次用药剂量为80mg/m2。制剂规格冻干粉剂：每瓶10mg、50mg、100mg。贮 藏避光，密闭，阴凉处（不超过20）保存。 洛铂通用名称洛铂中文别名乐铂英文名称Lobaplatin实验研究抗瘤作用与卡铂相似、活性较强，抗瘤谱广，据称与顺铂无交叉抗药性。游离铂的终末半衰期为（131

41、77;15）分钟，总铂为（6.8±4.3）日。游离铂平均分布容积为（0.28±0.51）L/kg，总铂为（4.8±2.61）L/kg。游离铂标准化平均血浆清除率为（125±14）ml/min，总铂为（34±11）ml/min。主要经肾排泄。适应证 不能手术的转移性乳腺癌、转移性小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、黑色素瘤、慢性粒细胞白血病。用法用量静脉注射：一次50mg/ m2 ，每3周1次，根据疗效进行23疗程。临床研究I期临床试验表明，洛铂单药采取不同的给药方式，剂量强度相似，最大耐受剂量相似，剂量限制性毒性相同（均为血小板减少），且骨髓毒性恢复相似

42、，在所有的给药方式中未出现明显非血液学毒性，亦不需要水化以防止肾脏毒性。南方医科大学附属花都区人民医院魏涛等对15例乳腺癌采用“多西他赛80 mg/m2+洛铂35 mg/m2”第1天给药，每3周重复,至少完成3周期。其总有效9例(60.0%)。度的中性粒细胞减少发生5例(33。3%),度血小板减少发生3例(20。0%),非血液学毒性以疲劳乏力为主。徐舒等观察洛铂联合伊立替康治疗经EP方案初治后36个月内复发的广泛期晚期非小细胞肺癌24例，采用“洛铂35 mg/m2+伊立替康200mg/m2，D1”，每21天重复，完全缓解2例，部分缓解例，总有效率为41.7%，稳定5例，进展9例，中位TTP为4

43、.3个月，中位OS为7.4个月。毒副反应主要为血液学毒性和消化道反应；3、4级白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为50.0%、41.7%和20.8%；腹泻发生率为87.5%，其中3、4级腹泻为58.3%。但无毒性相关死亡。 不良反应1. 骨髓抑制：为剂量限制性毒性，特别是血小板减少和白细胞减少。2. 消化道反应：腹泻。3. 肾毒性：大剂量时可有轻微症状。4. 其他：精神神经系统症状、泌尿生殖系统症状、肝功能异常、过敏反应、致突变作用、影响男性生育能力等。注意事项1. 禁用：（1）对本药及其他铂类过敏者。（2）有凝血障碍者。（3）孕妇。（4）哺乳期妇女。（5）肾功能不全者。（6）有

44、骨髓抑制者。2. 慎用：（1）细菌或病毒感染者。（2）胃肠道功能紊乱者。（3）有神经疾病病史者。（4）肝功能不全者。3. 配伍：氯化钠可促使本药降解，与氯化钠注射液配伍禁忌。4. 使用须知：（1）注射前每50mg用注射用水5ml溶解，4小时内使用（存放28）。（2）若每4周注射一次，最大耐受剂量为60mg/m2。制剂规格注射剂：50mg贮 藏遮光、密闭25以下保存环硫铂通用名称环硫铂中文别名硫酸环已烷二氨铂、环已二胺硫酸铂。英文名称Sulfatodiaminocyclohexane platin，SHP。实验研究为顺氯氨铂的同类药，属环已二胺（DACH）铂类。对动物移植性肿瘤有明显的抑制作用，

45、如对大鼠瓦克癌肉瘤256、小鼠S180、Lewis肺癌等的抑瘤率在40%68%。用3H-SHP研究其在小鼠体内吸收、分布、排泄的实验， 发现SHP入体后很快吸收分布于全身器官及组织中，主要由尿排出。为细胞周期非特异性药物，对细胞的杀伤力与药物浓度呈对数正相关。适应证 睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈部癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、急、慢性白血病，以及癌性胸水、腹水等。可用于放疗增敏。用法用量1.静脉滴注：0.3-0.5mg/kg/次（成人1530mg/次），连用5日，21日为1周期，2-3周期为1疗程。用注射用水23ml溶解后再加入5%葡萄

46、糖注射液200250ml中静脉滴注。2.静脉注射或动脉注射：将SHP溶解后，加入5%葡萄糖注射液40ml中，静脉或动脉注入。3.腔内注射：将SHP溶解后，加入5%葡萄糖注射液50ml（或注射用水50ml）中，在抽胸（或腹）水后注入胸（或腹）腔。临床研究 Hill等（1979）年报道22例用SHP治疗，其中实体瘤20例，用药后有延长生命作用。19821983年，山东医科院组织全国13个临床单位试用其研究的SHP，在可总结的234例晚期肿瘤病人中，给药总量在60480mg（以120180mg为多），近期有效率为58.1%，其中恶性淋巴瘤70.4%（38/54），肺癌38.9%（13/36）、胸腔癌

47、性积液78.3%（18/23）、贲门癌47.4%（6/19）、鼻咽癌60.1%（11/18）、肝癌44.4%（4/9）、精原细胞瘤100%（8/8）、平滑肌肉瘤83.3%（5/6）。中国医学科学院肿瘤医院内科，试用13例，近期疗效为：肺腺癌2/5例、肺鳞癌0/1、颈部转移癌0/1、扁桃体未分化癌腹膜后淋巴结转移0/1、右乳癌术后放、化疗后复发0/1、恶性黑色素瘤皮下转移1/1、软组织肉瘤0/2、甲状腺癌颈淋巴结转移及肋骨转移0/1例有效。由于其病例数少且病种分散，故疗效不宜评价，但对一般化疗抗拒的肺腺癌，用药后见到一定疗效。不良反应1. 骨髓抑制：轻度，临床表现比顺铂所致骨髓抑制重。2. 消化

48、道反应：恶心、呕吐等。3. 其他：肝、肾功能损害等。国内13所临床医院，试用234例，出现白细胞减少（4.0×109/L）19.2%（45/234），胃肠道反应82.5%（193/234），肾功能异常8.6%（20/234），转氨酶升高5.6%（13/234），心电图异常0.8%（2/234）。注意事项1. 禁用：孕妇禁用。 2. 配伍：不可用生理盐水或含有氯化钠的液体溶解或稀释。3. 使用须知：（1）每次用药需“水化”，并鼓励病人多饮水，保持足够的尿量。（2）治疗中严密观察病情变化，反应严重则及时停药治疗。 制剂规格粉针剂：30mg。贮 藏密闭，避光，阴凉干燥处保存。四、

49、拓扑异构酶抑制剂药物1. 喜树碱类药物：喜树碱 羟基喜树碱 拓扑替康 伊利替康喜树碱通用名称喜树碱中文别名喜树素英文名称Camptothecine，CPT。实验研究本品系从珙桐科落叶植物喜树的种子和根皮中提出的一种生物碱，能直接抑制DNA拓扑异构酶1而影响DNA复制，使DNA单间断裂，破坏DNA结构使DNA易受内切酶的攻击。主要对增殖细胞敏感，为细胞周期特异性药物，作用于S期，并对G2/M边界有延缓作用。与常用抗肿瘤药无交叉耐药性，与甘草酸单胺盐合用，能降低毒性而不降低疗效。本品静脉注射后大部分药物与血浆蛋白结合，在消化道停留时间可长达6日以上。主要以原型由尿中排出，48h排出量为17%。适应

50、证消化道肿瘤（胃癌、直肠及结肠癌疗效较好），头颈部圆柱型腺癌、膀胱癌、肺腺癌、原发性肝癌、恶性葡萄胎及绒毛膜上皮癌。用法用量1. 静脉注射：（1）注射液：每次10mg，每日1次；或每次20mg，隔日1次；或每次30mg，每周2次，均用生理盐水20ml稀释，140mg200mg为1个疗程，疗程间隔需数月；（2）混悬注射液：每次5mg，用生理盐水稀释后静脉注射，每周2次，100mg为1个疗程。2. 动脉注射：每次10mg，每日或隔日注射1次，加生理盐水20ml溶解后，经肝动脉或胃网膜动脉插管注射。3. 肌内注射：每次5mg，每日12次，140mg200mg为1个疗程。4. 瘤体内注射：每次510m

51、g，每日或隔日1次，直接注射于肿瘤结节内。5. 腔内注射：每次2030mg稀释于生理盐水20ml中，胸腔或腹腔注射，每周1次。6. 膀胱灌注：每次20mg，加生理盐水20ml,每日1次，连用3日为1个疗程；或每次3040mg,加生理盐水50ml，每周2次，4周为1个疗程。7. 口服：每次5mg，每次2次，0.5g为1个疗程，一般作为维持治疗用。临床研究不良反应1. 骨髓抑制：不太严重，表现为白细胞、血小板下降等，多在总量达100140mg时出现。2. 胃肠道反应：可有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，严重时可引起肠麻痹和电解质紊乱。3. 泌尿系统：可导致血尿、尿频、尿急等泌尿系统症状，多在用至10

52、0140mg时出现；一般可持续数周，出现时应立即停药。4. 其他：少数人有脱发、皮疹等。注意事项1. 禁用：孕妇。2. 慎用：（1）肾功不全者。（2）泌尿系感染者。3. 配伍：（1）与中西药如利血生、鸡血藤、虎杖、黄精等合用可提高血象。（2）与柘木、猴头菌、白花蛇舌草等中药合用，治疗胃癌疗效明显提高，还可改善化疗的免疫抑制。（3）用药期间，同服碳酸氢钠可减轻肾脏损害。4. 使用须知：（1）不可用葡萄糖液及酸性药物溶液稀释，应以生理盐水稀释。稀释后立即注射，不宜久置。（2）为减轻泌尿系症状，宜多饮水，口服碳酸氢钠。（3）发生腹泻时应及时停药并对症处理。（5）白细胞降至2×109 /L者

53、应停药，并给予相应处理。制剂规格注射剂：5mg/2ml，10mg/2ml。混悬注射剂：2.5mg/1ml、5mg/1ml。片剂：5mg。贮 藏密闭、避光保存，针剂有效期为1年。羟基喜树碱通用名称羟基喜树碱中文别名10-羟基喜树碱，博坤力，菲尔比，康添。英文名称Hydroxycamptothecin，HCPT，OPT。实验研究本品为喜树碱的羟基衍生物，作用机制与喜树碱相似，但毒性较小。系DNA合成抑制剂，可选择性地抑制DNA拓扑异构酶I，使DNA单键断裂，阻止细胞进入分裂期，为细胞周期特异性药物，对S期作用较G1和G2期明显，对G0期细胞无作用，因与其他常用抗癌药无交叉耐药性，而对其他耐药肿瘤有

54、治疗作用。静注3H-羟基喜树碱后，在血液中的消失过程呈双相曲线，t1/2相为4.5min，t1/2相为29min，在各个组织的放射性水平，于给药后1小时以胆囊为最高，相当于一般组织量的20-50倍；其次是小肠，在其他组织中强度从大到小依次为肝、骨髓、胃、肺、肾。主要由胆汁排泄，24小时总排出量38%，其中随粪便排泄29.6%，随尿排出不足9%。适应证原发性肝癌、胃癌、头颈部癌、白血病、结直肠癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤。用法用量静脉滴注：每日810mg/m2，用生理盐水500ml稀释，连用5日，21日为1周期，3周期为1疗程。动脉给药：用4mg加生理盐水10ml肝动脉插管灌注，每日1次，1530

55、日为1个疗程。1. 白血病：成人每日68mg/m2，加入葡萄糖中静脉滴注，连续给药30日为1个疗程。2. 膀胱癌：膀胱灌注后加高频透热100min，首次剂量可由612mg/次，逐渐加大到20mg/次，每周12次，1015次为1个疗程。3. 直肠癌：腹壁下动脉插管术，进入25cm左右，相当于肠系膜下的动脉分支上方，以本品68mg加入5%葡萄糖液500ml，动脉滴注，每日1次，1520次为1个疗程。临床研究以往报道对肝癌、慢性粒细胞白血病和膀胱癌治疗有效。张宝初等19861992年以HCPT为主治疗肝癌64例，其中单药治疗19例，联合MMC、5-FU、去甲斑蝥素者45例（包括经肝动脉插管联合化疗栓

56、塞11例）。总有效率26.6%，1年生存率26.6%。单药HCPT组治疗19例，有效率（PR）1例，联合组治疗45例，CR1例，PR6例。朱军等1991年采用HCPT治疗慢性粒细胞白血病11例（初治5例，复治6例）。结果CR36.4%（4/11）,PR45.5%(5/11)，有效率为81.8%。谢桐等采用HCPT膀胱灌注77例，随访7年以上，发现HCPT膀胱灌注预防和治疗膀胱癌有效。HCPT的毒性低于BCG。泰国才对18例初治直肠癌患者行HCPT动脉插管治疗，PR1例，MR10例，SD7例。疗后开腹探查，约30%40%获得切除，提高了手术切除率。 中山医科大学肿瘤医院采用HCPT单药连续5天给

57、药的I期临床研究，最大耐受量为20mg/m2,连用5天，剂量限制性毒性为血液学毒性，推荐联合用药的剂量为1012mg/ m2,连用5天。消化道肿瘤应用HCPT病例数最多，胃癌、肠癌和食管癌方案以含HCPT、DDP、5-FU/CF、MMC和ADM为主，原发性肝癌主要为介入治疗。其次为肺癌，方案为HCPT+VP-16或HCPT+DDP或三药联合，非小细胞肺癌方案为CTX+DDP+HCPT或MMC+DDP+HCPT。HCPT治疗恶性胸腹水、乳腺癌、绒癌、卵巢癌也有报道。上述各病种的研究显示HCPT有效。不良反应1. 骨髓抑制：为剂量限制性毒性，主要为白细胞下降。2. 消化道反应：腹泻为剂量限制性毒性，其他有食欲减退、恶心、呕吐。3. 其他：少数患者有脱发、心电图改变及泌尿道刺激症状，偶见有嗜睡、乏力、头痛、头昏等。注意事项1.孕妇慎用。2.使用须知