中晚期宫颈癌超选择动脉灌注化疗栓塞的临床疗效

1、中晚期宫颈癌超选择动脉灌注化疗栓塞的临床疗效        【摘要】     目的 探讨超选择动脉灌注化疗栓塞术(以下简称介入治疗)治疗中晚期宫颈癌的临床疗效。方法 选择经活检确诊为宫颈癌临床分期b以上患者23例,采用Seldingers技术穿刺股动脉，超选择性插管至双侧子宫动脉下行支或主干,灌注顺铂60 mg/m2(总量的2/3双侧灌注,余1/3混合于明胶海绵中进行栓塞),然后将导管退至髂内动脉前干,再灌注博莱霉素30 mg/m2。结果 经介入治疗后肿瘤破溃出血可

2、立刻止血,肿瘤体积明显缩小,肿瘤组织病理检查显示癌细胞变性坏死,坏死于术后48 h开始明显,并随时间推移而增加。介入治疗近期有效率为87%,其中78%患者治疗后获得根治手术机会。介入治疗后获得并行根治手术的18例患者中15例术后至今无复发或转移。结论 超选择动脉灌注化疗栓塞对中晚期宫颈癌有良好的近期疗效,病灶缩小部分患者可获得手术机会,极大地提高了患者的生活质量和生存率。     【关键词】  宫颈肿瘤;动脉灌注化疗栓塞;变性坏死    近年来术前动脉灌注化疗栓塞术应用于子宫颈癌晚期无手术指征的患者的治疗

3、取得了令人瞩目的效果,不但使部分病例获得手术机会,而且其副作用小,极大地提高了患者的生活质量和生存率。我们对23例中晚期患者术前应用超选择性动脉灌注化疗栓塞治疗,取得了较好疗效,现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料 选择2002年9月至2005年9月经活检确诊为宫颈癌病例23例,年龄3278岁,平均49岁。<40岁3例,50岁10例,60岁6例,>61岁4例。临床按FIGO标准分期:b期14例,a期6例,b期3例。组织学检查:鳞癌17例,腺鳞癌5例,黏液性腺癌1例;分级程度:低分化7例,中分化13例,高分化3例。其中4例就诊时因肿瘤破溃出现大量阴道出血,合并重度贫血。1.2

4、方法 局麻下取采用Seldingers技术穿刺单侧股动脉，置入5F动脉鞘,先插入5F猪尾巴导管至腹主动脉下端行DSA造影，明确双侧子宫动脉开口走向，然后用5Fcobra导管分别超选择性插至双侧子宫动脉,再次造影证实,常规灌注化疗药:顺铂总量mg/m 602,其中2/3+50 g/L葡萄糖注射液100 ml分双侧灌注,灌注后以剩余的1/3混合抗生素及适量明胶海绵分双侧进行栓塞,造影证实栓塞完全后将导管退至髂内动脉前干,再灌注博莱霉素30 mg/m2+生理盐水100 ml分双侧灌注(图1、2)。术毕拔除导管、血管鞘组,穿刺点压迫止血,加压包扎6 h,穿刺侧下肢制动12 h。1.3 介入治疗后监测

5、(1)观察介入治疗后并发症包括发热、腹痛等情况并记录;(2)全部患者均于术后24,48,96 h及7天取宫颈癌病灶行病理学检查,获得手术机会的患者术后取子宫标本行病理学检查;(3)介入术后视情况分别于1,2,3,4周由专人行妇科检查,重新按标准进行宫颈癌分期以决定有无手术机会并据此制订后续治疗方案。2 结果2.1 介入治疗后宫颈癌组织病理变化 全部23例病例介入治疗后的序列病理监测显示:癌细胞在子宫动脉灌注化疗栓塞后不同时间点均出现不同程度变性坏死,以介入治疗后48 h开始明显,而且随时间推移坏死越明显。5例b期患者介入治疗后23周妇科检查见癌灶消失,根治术后宫颈组织病理检查示癌细胞全部坏死,

6、组织学完全缓解(HCR)占22%(5/23)。2.2 疗效判定标准 近期疗效判定根据世界卫生组织(WHO)制订的评价标准1，分为：(1)完全缓解(CR):可见的肿瘤病变完全消失;(2)部分缓解(PR):肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50%以上,其他病灶无增大,无新病灶出现(图2);(3)稳定(SD)或无变化(NC):肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%,或增大不超过25%,无新病灶出现;(4)进展(PD):肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。近期有效率(亦称缓解率)等于(CR+PR)病例数/总数×100%。23例病例近期有效率为87%(20/23),SD为13%

7、(3/23);4例阴道大出血病例术后即止血。介入治疗后获得根治手术机会的比率为78%(18/23),5例病例,介入术后仍无手术机会而后续以放射治疗。2.3 并发症 全部病例大部分有不同程度的中低热,体温在37 39 ,对症处理后好转。术后5天内因化疗所致明显消化道症状8例,主要表现为胃纳差、恶心、呕吐等;白细胞减少3例,WBC(310316)×109/L。对症、支持疗法后好转。与介入治疗操作有关的并发症包括穿刺点血肿形成2例,即压迫止血;术中子宫动脉小分支血管破裂出血1例,造影见该血管扭曲畸形,立即以明胶海绵栓止血;子宫动脉血管痉挛2例,停止操作,静脉推注罂粟碱30 mg,15 mi

8、n后痉挛解除;栓塞后疼痛:3例出现较重的下腹部、腰骶部疼痛,给予哌替啶注射后渐缓解。2.4 随访情况 23例病例除1例术后9个月死于内科合并症外其余病例现均存活。存活至今时间>3年2例,>2年3例,>1年15例,2例手术时间距今未足1年,最长1例已存活39个月。18例介入治疗术后获得根治手术机会病例术后均辅以动脉化疗4个疗程,1例因内科合并症死亡,2例出现转移病灶,其余15例术后至今未发现有复发及转移灶,其中包括2例保留卵巢的患者。仍无手术机会的5例患者现在放疗及药盒动脉灌注化疗中。3 讨论3.1 超选择动脉灌注化疗栓塞的理论依据及临床意义 随着宫颈癌发病年龄的年轻化,以及宫

9、颈癌病理类型的改变,近年许多学者对传统的“放疗加(或)手术方式”提出质疑,认为单独放疗的效果差,复发率高,而根治术后或放疗并不提高生存率,且增加并发症发生率2,使得化疗在宫颈癌的治疗上日益受到重视。而其中的一种特殊类型的介入治疗-超选择动脉灌注化疗栓塞治疗宫颈癌在近年的临床应用中取得良好的临床疗效。超选择动脉灌注化疗栓塞其治疗机制主要包括动脉化疗和化疗栓塞两部分。超选择动脉灌注化疗直接将化疗药灌注至肿瘤供血动脉,减少其在外周血液及器官中的分布和代谢,较大程度地提高了化疗药物在癌组织中的浓度,有研究显示,与静脉化疗相比其癌组织的药物浓度提高218倍3。但单纯灌注化疗药物在肿瘤组织内保留时间短,清

10、除快,药物与肿瘤细胞不能充分接触的缺点,而化疗栓塞则可通过将化疗药溶在栓塞剂中缓慢释放,使肿瘤组织内保持较长时间的药物高浓度而克服了此缺点,提高了疗效4。同时栓塞本身还可通过阻断癌组织血供而使癌细胞缺血缺氧坏死,对晚期肿瘤侵蚀到血管破溃出血患者还可起到快速止血的目的。超选择动脉灌注化疗应用于中晚期宫颈癌患者的新辅助化疗可使癌灶缩小而达到逆转临床分期,为手术治疗创造机会,提高生存质量,同时也可消灭周边微小转移灶,减少复发,提高生存率的作用。本研究结果表明,超选择动脉灌注化疗栓塞治疗中晚期宫颈癌,近期有效率为87%,76%患者重新获得手术机会,是对中晚期宫颈癌的一种切实有效的术前辅助治疗途径。3.

11、2 动脉灌注化疗药物剂量的分配及化疗栓塞部位的选择 为获得癌组织较高的化疗药物灌注浓度,同时又保证其浓度的持久性,要合理分配药物灌注化疗与栓塞化疗的比例,本研究主要化疗药物顺铂2/3剂量用于注射,1/3剂量用于栓塞,取得较满意的疗效,但相关的血药浓度、组织药物浓度的药代动力学研究还有待完善。另外,宫颈癌的主要供血血管为子宫动脉的下行支,DSA显示肿瘤常以单侧供血为主,所以在不同侧子宫动脉灌注化疗药时应根据血管造影时所显示的肿瘤供血情况而有所侧重,主要供血侧可相应予以相对较大比例的灌注剂量。同时因为中晚期肿瘤一般存在宫旁组织或盆腔、阴道的浸润,而浸润病灶主要是通过髂内动脉前干的分支供血,所以应保

12、留部分化疗药物在栓塞子宫动脉后再于髂内动脉前干灌注。在栓塞部位选择上,应尽量准确超选择在子宫动脉内或子宫动脉的下行支,避免在髂内动脉栓塞以避免栓塞其他分支所引起的并发症。3.3 介入治疗的手术时机 有相当多的学者认为,中晚期宫颈癌患者单纯介入治疗效果不理想,还应结合手术和化疗才能提高总体疗效。动脉灌注化疗栓塞作为一种术前的辅助治疗对中晚期宫颈癌的作用是暂时的,必须把握再次手术的时机,切除大部分残留的癌细胞5。所以当介入治疗后临床分期有逆转时,必须把握时机,争取手术。本组23例病例中18例经介入治疗后病灶缩小,宫颈组织变软,分期逆转而行了宫颈癌根治术,手术时机宜选择在术后的1420天。因为灌注化疗后的第1周,因栓塞后组织水肿,而白细胞因化疗反应亦处于抑制高峰期,机体抵抗力下降对手术创伤恢复不利;而4周后则会由于纤维组织增生而增加手术困难6。本组18例获得手术机会，平均手术时间