上皮细胞间质转型与肿瘤转移

1、第27卷第5期2007年10月国际病理科学与临床杂志I nternati onal Journal of Pathol ogy and ClinicalMedicineVol.27No.5Oct.2007综述上皮细胞间质转型与肿瘤转移徐江锋1,罗庚求2(1.中南大学湘雅医学院2003级七年制,长沙410078;2.中南大学基础医学院病理学系,长沙410078摘要上皮细胞间质转型(ep ithelial2mesenchy mal transiti ons,E MT是具有极性的上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程,它存在于人体多个生理和病理过程中。E MT的发生涉及到多

2、个信号转导通路和复杂的分子机制,与钙连接素、生长因子、转录因子、微环境等有关。E MT与肿瘤细胞的侵袭和转移关系密切。关键词上皮细胞间质转型(E M T;发生机制;肿瘤转移中图分类号R730.26文献标识码A文章编号167322588(20070520393204 Ep itheli a l2m esenchyma l tran siti on s and tu m or m et a st a sisXU J iang2feng1,LUO Geng2qiu2(1.C linical M edicine,X iangya School of M edicine,Central South U

3、niversity,Changsha410078;2.D epart m ent of Pathology,X iangya School of M edicine,Central South U niversity,Changsha410078,ChinaAbstractEp ithelial2mesenchy mal transiti ons(E MTis a p r ocess that ep ithelial cell layers l ose polarity and acquire exp ressi on of mesenchy mal components and manife

4、st a m igrat ory phenotype.It exists in many physi ol ogical and pathol ogical p r ocesses in hu man body.The p r ogress of E MT involves a number of signal transducti on path ways and co mp lex molecular mechanis m s,and is related t o calcium catenin, gr owth fact ors,transcri p ti on fact ors,m i

5、cr o2envir onment,and s o on.E MT p lay an i m portant r ole in tu mor metastasis.Key wordsep ithelial2mesenchy mal transiti ons;mechanis m s;tu mor metastasisI nt J Pathol Clin Med,2007,27(5:0393204上皮细胞间质转型(ep ithelial2mesenchy mal tran2 siti ons,E MT是一种基本的生理病理现象,参与胚胎发育、组织重建和肿瘤转移,上皮细胞表型的缺失及间质特性的获得是

6、其主要特征。E MT最早发现于发育生物学,Garry Greenburg与Elisabeth Hay经细胞实验证明上皮细胞会暂时丧失他们的细胞极性,并且表现出具有移行能力的间质细胞特征,正式提出E MT的概念1。以后的研究证实223,E MT在胚胎发育、组织发生中起重要作用。此外,E MT也存在于多种病理过程中,如上皮组织的伤口愈合过程,肾脏纤维化,假上皮瘤样增生和肿瘤转移。E MT在肿瘤细胞的侵袭和远处转移中起着重要作用,因而成为肿瘤研究中的一个热点。1E M T的概念E MT是具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程。它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的

7、获得为重要特征3,具体包括:细胞黏附分子(E2钙黏蛋白表达减少;角蛋白为主的细胞骨架转变为波形蛋白为主的细胞骨架,从而引起细胞形态的改变。但收稿日期:2007203226修回日期:2007207204作者简介:徐江锋(19842,男,浙江绍兴人,主要从事消化道肿瘤研究。通讯作者:罗庚求,E2mail:luogengqiuhot m 基金项目:中南大学大学生创新教育项目(LB06136This work was supported by the Pr oject of I nnovated Educati on for University Students of Central South U

8、niversity(LB06136第5期国际病理科学与临床杂志第27卷有时E MT仅发生功能上的改变,形态上不发生变化4。这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞2细胞间连接,而表现得更具侵袭性。2E M T的发生机制E MT的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制。目前,其具体机制尚未完全阐明,可能与钙连接素、生长因子、转录因子及微环境有关。2.1钙连接素(cadherins钙连接素是一种跨膜糖蛋白,主要参与细胞间的连接,分为E2cadher2 ins,P2cadherins和N2cadherins三种,而E2cadherins 是其中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种,同时,也是E MT的关键分子

9、。具有侵袭性的肿瘤细胞重新表达E2cadherin,可以逆转肿瘤细胞的侵袭性。维持稳定的细胞连接需要E2cadherin,抗E2cadherin抗体可以破坏细胞间连接,从而诱发E MT。E2cadherin可与连环素(2catenin和连环素(2catenin结合,再与连环素相连,形成E2cadherin2连环素2连环素复合体5,其与肌动蛋白细胞骨架的正确连接对于细胞间粘附的稳定相当重要6。除了E2cadherin表达的丧失,E MT过程中还可伴有其他钙连接素的生成,如N钙连接素(N2cad2 herin。N2cadherin可促进肿瘤细胞迁移和转移,而且其作用超过E2cadherin介导的细

10、胞间粘附作用7。因此,Cavallar o等5认为E MT过程中伴有E2 cadherin的丧失和N2cadherin的表达。但是也有研究发现并不是所有的E MT均有E2cadherin的下调829,还存在其他的机制参与E MT的发生。2.2生长因子E MT的发生受多种生长因子的调控,如HGF,FGF,EGF,TGF2等,可与上皮细胞表面的相应受体结合,经不同的信号转导通路,影响细胞黏附分子与细胞骨架的功能。研究发现10211,多种生长因子(FGF21,EGF,TGF2刺激小鼠膀胱癌细胞株NBT2细胞,可使细胞变得松散,失去上皮细胞的特性,进而引发E MT。HGF是c2met原癌基因跨膜酪氨酸

11、激酶受体的配体,HGF可增加表达c2 met的卵巢癌细胞的迁移力,趋化力及有丝分裂的发生。将HGF加入到卵巢癌SK OV23细胞的培养体系中,可刺激细胞发生E MT,而HGF中和抗体则可消除其作用12213。Martin等14研究发现,TGF2的下游因子S mad2和H2ras能促进肿瘤的转移。在一种新的E MT结肠癌模型中,T NF2加速了由TGF2介导的E MT过程。T NF2和TGF2协同作用促进了结肠上皮向间叶细胞形态的转变15。在多种高表达TGF2的肿瘤中,TGF2可以自分泌和旁分泌的形式作用于肿瘤细胞,从而诱导并维持细胞的E MT状态。最近L iu等证实P68的磷酸化介导了P DG

12、F激发的E MT过程16。2.3转录因子已发现Snail,Slug,Si p1,AP21, NF2B,T wist等多种转录因子可以诱导E MT。Snail 的稳定表达引起上皮细胞向间质细胞表型的转变,同时伴有E2cadherin的下调,从而引起E MT17218。Slug则不参与E2cadherin的下调,而是通过对间质细胞表型的维持促进E MT19。AP21家庭成员C2 Jun可以导致上皮细胞极性缺失,C2Fos可降低细胞间的粘连,Jun D活性丧失会引起基质金属蛋白酶(matrix metall op r oteinase,MMP表达上调,而MMP 表达上调与E MT关系密切20。Hub

13、er等21研究证明在诱导和维持E MT的过程中,IK22/IB/NF2B的通路是必须的。在Ras转染的上皮细胞中抑制NF2B信号可以阻止E MT的发生,而激活此通路可以在缺乏TGF2的情况下促使细胞向间叶细胞形态的转变。此外,在间叶细胞中抑制NF2B的活性可以导致E MT过程的逆转。T wist是一个高度保守的转录因子,它可以调节胚胎发育中的组织重建,并赋予细胞迁移的能力。研究发现22,表达T wist的细胞呈细长形,E2cadher2 in和2catenin等粘附连接蛋白表达降低,从而引起E MT。T wist在上皮来源的乳腺癌转移中起重要作用。另外,T wist的过度表达也是弥漫性胃癌发生

14、E MT的一种重要因素23。T wist引起E2cadherin下调的机制目前尚不十分清楚,它可能是通过直接与E2box位点结合的方式下调E2cadherin,也可能通过抑制某些调节因子的活性下调E2cadherin。T wist可以直接促进snail的表达24。作为NF2B的靶基因,T wist能够建立一个抑制NF2B诱导的炎症因子表达的负反馈环25。2.4微环境微环境在E MT的发生中起着重要的作用。细胞外机制通过多种途径影响E MT。研究发现26,骨微环境能通过诱导TGF21表达使肿瘤细胞经E MT过程而促进和维持前列腺癌骨转移。当微环境发生改变时,E MT细胞可以恢复上皮细胞特征性标记

15、。3E M T与肿瘤转移肿瘤转移是指恶性肿瘤脱离原发肿瘤通过各种转移方式,到达继发组织或器官得以继续增殖生长,第5期徐江锋,等:上皮细胞间质转型与肿瘤转移第27卷形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。它包括多个过程,其中肿瘤细胞侵袭是肿瘤转移的前提,而E MT在肿瘤细胞侵袭过程中起着重要作用。当肿瘤细胞E2cadherin下调时,可使非侵袭性肿瘤转变为高侵袭性肿瘤。若将E2cadherin c DNA转染进入高侵袭性肿瘤细胞中,这些细胞的侵袭性和迁移性受到极大限制。Putz等26研究发现,从前列腺癌、乳腺癌、结肠癌患者骨转移灶中收集到的肿瘤细胞均表达E MT的标记物,证实了E MT的发生。

16、卵巢癌在发生转移的过程中也存在E MT。Davies 等27发现在分化好的卵巢癌中存在E2cadherin表达,而分化差的卵巢癌则不表达E2cadherin。T wist 表达的上调也和黑色素瘤的恶性转型以及T细胞淋巴瘤有密切关系28。最近,一种可逆的E MT模型被提出来以更好的解释肿瘤转移的动态过程29。在此模型中,癌细胞首先通过E MT而获得侵袭性,以实现对周围组织的浸润和远处器官的转移。一旦这一过程完成,这些细胞就可能通过间质细胞上皮转型(mesenchy mal2 ep ithelial transiti on,MET而重新获得增殖能力。这一模型很好的解释了肿瘤转移的动态过程,但是还存

17、在着一些挑战:首先,只有一小部分肿瘤细胞通过E MT而获得侵袭性,这些细胞的基因表达的改变可以被大量无侵袭性细胞所掩盖,使我们无法观察到一些细微变化。如何摆脱这些因素的干扰是一个值得研究的问题。另一个挑战是如何找出可靠的分子标记,以确定那些正在经历E MT的肿瘤细胞。总之,E MT是肿瘤转移的重要机制之一。一些新的始动因子,T wist诱导E MT的机制是什么?各种转录因子在诱导E MT的过程中有怎样的联系?这些问题正成为E MT研究中的热点。而这些研究将为临床防治肿瘤转移提供新的思路和方法。参考文献1Robert L.The extracellular matrix in devel opm

18、ent and regenerati onJ.I nt J Dev B i ol,2004,48(8:6872694.2Boyer B,Vall S,Edme N.I nducti on and regulati on of ep ithelialmesenchy mal transiti onsJ.B i oche m Phar macol,2000,60(8:109121099.3Thiery J P.Ep ithelial2mesenchy mal transiti ons in tumour p r ogres2si onJ.Curr Op in Cell B i ol,2003,15

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22、tes with tyr osine phos phoryla2 ti on of the E2cadherin/2catenin comp lex in cells transfor med witha te mperature2sensitive v2SRC geneJ.J Cell B i ol,1993,120(3:7572766.10Gavril ovic J,Moens G,Thiery J P,et al.Exp ressi on of transfectedtransf or m ing gr owth fact or al pha induces a motile fibr

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27、inJ.Cell,2006,127(6:1392155.17Batlle E,Sancho E,Franci C,et al.The transcri p ti on fact or snailis a rep ress or of E2cadherin gene exp ressi on in ep ithelial tumour cellsJ.Nat Cell B i ol,2000,2(2:84289.18Cano A,Perez2Moreno M A,Rodrigo I,et al.The transcri p ti onfact or snail contr ols ep ithel

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