中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展

1、中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展                 【关键词】 抗药性，多药;抗药性，肿瘤;抗肿瘤药，植物;综述文献肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发，重要原因是肿瘤细胞的耐药现象多药耐药性。多药耐药性（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。MDR的形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生。同时，单个

2、MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制，一种或几种联合作用均可导致MDR的产生。MDR是肿瘤化疗急需解决的难题，对其发生机制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的重要课题。随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿瘤多药耐药性研究的深入，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题1。现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方面的研究综述如下。3 单味药3.1 人参 已证实人参对一些肿瘤细胞有增殖抑制作用，人参中的人参皂甙可抑制肿瘤血管形成及肿瘤转移。人参皂甙Rg3对耐顺铂人肺腺癌细胞系A549DDP逆转呈剂量依赖性、时间依赖性。以Rg3（10mol）预处理

3、癌细胞A549DDP12、24、36及48h后，耐药相关蛋白MDR1、MRP、mRNA表达减弱，呈时间依赖性，而LRP表达无明显时间依赖性14 。人参皂甙Rb1对人肝癌的BEL-7402细胞-天然长春新碱（VCR）耐药对VCR的体外增敏作用有类似维拉帕米（VRP）逆转MDR的作用10 。人参皂苷Rb2的浓度、时间依赖性可抑制子宫内膜癌细胞向再构筑基底膜的浸润。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）与基底膜浸润有关，进一步研究发现人参皂苷Rb2可抑制MMP-2的活性15 。3.2 八角金盘 八角金盘具有DNA Topo异构酶抑制剂作用。2种MDR的KB细胞系均对从八角金盘提取物中的提取物产生的细胞毒高

4、敏感。但对 已知的3种成分体外单独研究既不是Topo异构酶抑制剂，又不能产生细胞毒活性。3种成分的混合物似乎通过阻碍细胞对药物聚集的选择性发挥作用。也可能是其他成分或混合物具有抗DNA Topo异构酶的活性16 。3.3 砷剂 砷剂主要是指雄黄主要成分为硫化砷（AsS）和砒霜有效成分为三氧化二砷（As 2 O 3 ）。砷化合物能与组织蛋白质中的巯基（-SH）结合，使多种酶失活。谷胱苷肽S-转移酶（GSTs）酶的催化活性部位有巯基参与，砷剂还可与次巯基结合，部分逆转耐药。三氧化二砷对阿霉素耐药的MCF-7.ADM体外有逆转作用。三氧化二砷在非毒性剂量可增加MCF-7.ADM细胞内ADM的含量，逆

5、转倍数为2.1倍;非毒性、低毒性剂量作用前后CST-酶活性有显著改变，CST-mRNA的表达水平也呈不同程度的下调17 。马蔺子素是乏氧细胞放射增敏剂，且其具有逆转MDR作用。耐顺铂A549细胞对ANKA不耐受，ANKA无毒或低毒浓度明显增加对顺铂的敏感性，无剂量依赖。ANKA可降低耐药细胞谷胱苷肽（GSH）水平及GST-蛋白表达，干预MRP合成，对Topo型酶有显著抑制作用28 。5.4 双苄基异喹啉生物碱（BBI） 轮环藤碱（CYC）、海岛轮环藤碱（Insr）、海岛轮环藤酚碱（Insn）、千金藤素和小檗胺，均为双苄基异喹啉生物碱，其化学结构与某些P-gp的光亲和标记物的结构类似，均有膜调节

6、作用，故其逆转MDR的机制很可能与其干扰膜的功能，直接与P-gp结合有关。BBI类药物CYC、Insr、Insn能显著逆转阿霉素在MCF-7.ADR及VCR在KBv200细胞内的耐药，且具有剂量依赖性，它们能通过增加耐药细胞MCF-7.ADR内的ADM积累而调节MDR，且CYC、Insr优于VRP的逆转作用，Insn类似VRP的逆转作用29 。汉防己碱（TET）和去甲粉防己碱（FAN）也是双苄基异喹啉生物碱。TET和FAN均可使P-gp表达 阳性的细胞系HCT-15中若丹明123（是P-gp的底物）的蓄积量增加22.5倍，但对P-gp表达阴性的细胞SKOV3不起作用，可提高对由P-gp介导的M

7、DR药物的细胞毒性30 。TET能显著逆转MDR细胞的凋亡抗性，蝙蝠葛碱也为双苄基异喹啉生物碱，千金藤素和小檗碱也有逆转MDR的作用，且毒性较小 ,中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展(4) 31 。6 展望肿瘤MDR的机制是多因素、多水平、多方面的，是机体和肿瘤细胞及肿瘤生长微环境在机体不同的生理病理状态下共同作用的结果。一方面通过近年来分子生物学发展起来的基因芯片技术、比较基因组杂交技术（CCH）及蛋白组学和功能基因组学在耐药与非耐药细胞株中进行大规模高通量的比较分析，从中寻找到肿瘤MDR基因是大有希望的。另一方面，充分发挥我国中医药治疗肿瘤的优势，立足于辨证论治，从中药尤其是中药复方中筛选

8、MDR逆转剂，在内可改善、纠正机体病理状态下异常的功能基因及蛋白组学，在外可改善肿瘤生物特性，逆转耐药，增强抗病能力。走中西医结合道路，根据患者具体情况、肿瘤病理学及生物学特性、转移倾向性，合理地、有计划地制定综合治疗方案，在提高肿瘤治愈率、延长生存期、提高患者生存质量方面，相信会开辟一条异于西医学的新路，促进肿瘤诊治水平的提高。【参考文献】1 刘秀云，王恩忠，孙成栋，等.中医药防治肿瘤机制研究进展J.山东中医药大学学报，2002，26（5）:396-3982 张覃沐，许长江，张予.多药抗药性产生机理J.中国药理学通报，1994，10（4）:246-2493 Avendano C，Menend

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