结核灭活疫苗的临床研究进展.docx

1、综述结核灭活疫苗的临床研究进展卢锦标综述M徐苗审校中国食品药品检定研究院结核病疫苗室卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室，北京102629摘要：分枝杆菌灭活疫苗(:mc:iv3：edmjcob3c:erumticcn?s)是一种最原始，简单制备方法的产物但在结核疫苗史上始终拥有一席之地月从早期的III结核菌素和死卡介苗以及中期唯-的分枝杆菌疫苗il到如今逐个出现的新疫苗H分枝杆菌灭活疫苗仍受到研究者的重视彳其用途也从结核病患者的免疫治疗f扩大到潜伏感染人群的预防和卡介苗(Bh:.USCa.ml：.eGu.niBCG)初免后的加强免疫；现就分枝杆菌灭活疫苗的临床研究历史和现状作一综述V

2、为新疫苗的研制提供参考J关键词:结核分枝杆菌j灭活，临床试验：疫苗中图分类号：R979.9文献标志码：A文章编号：1005_5673(2019)04_006916D0I；llM3309Jki.pini.2019.04.Q13ProgressinclinicaltrialsofinaclivaledmycobacleriumvaccinesagainsttuberculosisLUJin_biniiXUMiioDiviiionoiTuberculousVaccinesiNationalInHitutesfoiFoodandDrugControlhIKeyLaboratoryoilheMinish

3、yofHealihiorResearchonQualityandS:andafdia*ionolB:o!ech甫Beijingii1。262抽ChinaCoirespond!ngaulhon：XUM:ao»iE'mai)：xum:aob;Abstract：Thtidc:iuUdmytibitaccinesi$:heoutcomeofhtmosIprmiLveiniimpes:vhcnedeve.opmen:hii11wiyihidipintin!h(hijloiyollubercu.otitiictint.Fromtheshirlliud(diuber;u.danddeadB

4、CGin!beeirljdinind*biiniymi(obaceriiiiccnein:bemediumhrmiftoservalnewon”inrecenIjejiflhein(liultdmycibicIeriauccinehitrecejedintreatingilltolioninditsunhaitipindedfromtheimmunolbenpjolpalen:swithtubtr(ulisitloprivenlionifhlenIinItclionindbits:a:erBCGpr.mng.Hire11rnitwlb(clinitilremirchhijloryindcurr

5、enttli:uio：niciivaledm>obitleriilntc:ntsandpmidttreitrtncelorshetludjolnewTittinthKeywords：Mycobac'eriumtubercu!oii<iinirintejiCJnica；IriaVutine通信作者:徐苗i研究员fEmi:iumub.U结核灭活疫苗(luhereuloinactivateduccine)的研究最早可追溯至结核分枝杆菌的发现者一KOCH,在19世纪90年代it用灭活的结核分枝杆菌培养物粗提纯制的结核菌素(oldtuberculin。0T)治疗结核病患者彳尽管效果不

6、佳且不良反应严重r但也开启了结核病免疫治疗的先河I卡介苗(Bac'.lujCameh.e_Gu6r:n(BCG)诞生后i在越南战争时期进行过灭活卡介苗替代活卡介苗用于新生儿接种的研究彳以解决疫苗保存和运输问题2j中国依此应用到结核病的治疗2H随着越南战争结束1灭活BCG的研究也就终止.f迄今彳研制新型的结核灭活疫苗已成为防、治结核病的一个重要方向N不再局基金项目:国家科技重大专项(？W"XII门3。I)作者简介:卢锦标(198】-)?男'副研究员J主要从事结核生物制品的质量控制研究M:mmnonoic:lyofIhtinelioHtubtrcolonticcineRU

7、T:rsiiomizeiiMcehtotio.phase二clita.Irii.ipteoijwkileitiubertDlosisacl.onI.PL«S01e(201H9(?)：e89612,32 VONREYNCFiLAKEYIfARBEITRDlelal.Sale!；indimmuieoicilyofininiclinictwholecelllibei<ios$vacciiebOHieriniii.lsprimHw:ltBCG:i：indomiiedt«n!*4lledHiilDAR'SOltJ.PL»SOneiMl"1!(5):e

8、Ol/5215.33 BOTHAMLEYGHiGRANGEJM.TieKocbphenomtcontnddelayedbyptinsiiiiily:1891HHJ.Tjbeicltf1991(12：厂11.EROOKGiALATT1YAHR.Ct!«LoesindlbtKocijltncmeioiJ.TuberclefI9JUi!(1):IMO.35 WALLACHD.T1etJbe.-IfilesoiINF:»Hrews8iiotwtr(De$J,SeniiCellDetBio42HH50:H5'l14.36 BRAROIAlEGESAM-K：MUDASie!i.

9、E:feclo：preten:：veihnpyoiimmuie:es?ou»j:omy(obat：e!：umlubef'Culosii：udbolibelliidomiied(wutrolledieiplouloristoi<J.BMCloftc:Did2IU<15:4M3门LEW：NSOHNDA(LEWINSOHNDM(SCRBATI.Polyiut'ii»nrCDI*Iellsi$iirjeisl»rlobeitDl«iisucciniii«DJ.F-oniImmunoli20Hil:U(2*12H.3JSATT

10、IIfMCSHANEH.CtrienilovirdiitniilfiDic«rre.a!eMImmuitpio!eti.on：-om:ibeitu.i)$ijJ.EipeilReiVaccintslHI9lH(1):43勺.19ZHENGJiCHENLiLIULieta.Pro:esnnomiciniyjsinidjconiyo：immuiealiigeosinMycobadeiiumvactaeJ.Mo.CeJPioteomicsi20171H(J):ISIl'lHO.HUPLEKARMWEILD(LONNROTHKitlil.WHO'slewendTBsluten

11、tJ-liicetf!II5(99T9):179)*1111.41SCHRAGERLKlCHANDRASEKARANPlFR：TZEILBHieial.WHOpreferredpojec!chiricItri$tit$ioroevvaccilesalinsi:ubticilositJ.LneetnittiDid2118(11(8)：8!829.4!VANDERMEERENOfHATHERillMlNDUBAVie:il.PhnetontrolIedtrillof2ASIIEvaccineI«tvenltaker<uoiisJ.NEntlJMeH201HJH(17):I6?II.

12、收稿日期JliroCH修回日期：2019'06'll编辑：王春晖文摘激光佐剂辅助的肽疫苗促进皮肤树突细胞的转移并加强抵御疱疹病毒感染及疾病的保护性CD8+TEM以及TRM细胞应答针对诸如单纯疱疹病毒2（HSV_2）这类分布广泛并可感染全球大部分人口的病毒类病原体B人们一直迫切地需要无化学及生物成分的安全佐剂以加强疫苗的免疫原性冲在此研究中。研究者考察了在生殖器疱疹B6小鼠模型中激光佐剂辅助肽（LAP）疫苗的安全性、免疫原性和保护性效力甘LAP疫苗及其无激光肽（LFP）疫苗类似物均含有与各种糖蛋白DCD4+辅助T细胞表位（HSV?D（3-m）共价连接的免疫显性HSV-2糖蛋白BC

13、D8+T细胞表位（HSV-gBm顷'）§在用LAP进行皮内投递之前i下部被剃的B6或CD11c/eYFP转基因小鼠首先接受5%咪哇莫特乳膏的局部处理府然后将其暴露于采用FDA认可的非烧蚀二极管的激光中持续60秒（与LFP疫苗相比il首先府LAP疫苗触发了皮肤中树突细胞（CDD调动i使其沿激光处理部位形成斑点j其次小诱导DCs表型及功能成熟再次R在阴道皮肤黏膜组织（VM）中刺激持久的HSV特异性效应记忆CD8+T细胞（TEM细胞）以及在组织中定居的CD8+T细胞（TRM细胞）I最后1诱导产生抵御生殖器疱疹感染及疾病的保护性免疫力月作为目前常用传统佐剂的替代物川在强化为抵御广泛分

14、布的病毒感染而开展大规模群体接种的项目中用不含化学及生物成分的激光佐剂提供了一种易耐受且生产简便的方法K全世界人口中很大一部分为1型及2型单纯疱疹病毒（HSV、和HSV2）所感染F人们迫切需求既不含化学及生物成分K又能够改进群体免疫以抵御疱疹蔓延及感染的安全佐剂用此研究阐释了使用激光辅助疱疹肽疫苗进行免疫接种彳触发DCs在皮肤中调动并在阴道皮肤黏膜组织中刺激强烈且持久的HSV特异性效应记亿CD8+T细胞（TEM细胞）以及在组织中定居的CD8+T细胞（TRM细胞）M这些被诱导的局部CD8+T细胞应答与抵御生殖器疱疹感染及疾病的保护力有关冲这些研究结果使人们的注意力转移至不含化学及生物成分的激光佐

15、剂作为当前常规佐剂的替代以加强针对广布病毒所造成感染而进行的群体免疫诸如HSV1和HSV_2所造成的那些疾病#（张轶摘刘方蕾校）LOPESPPf11.JVhonilJhU8）:限于结核分枝杆菌提取物£各种非结核分枝杆菌(Dod.uhereulousmycobac!er；aiNTM)灭活疫苗也进入广大研究者的视野f其主要用途依然是免疫治疗R8OOftOIlatenttubercu1osisinfectiod(LTBl)人群的免疫预防了目前i进入临床研究的结核灭活疫苗有Mk疫苗，母牛分枝杆菌、M【P、RUTI和DAR_HII1Mk疫苗在20世纪70年代初R英国伦敦大学学院STANFORD

16、教授从乌干达Kyoga湖的土媛中分离出一株快生长的非结核分枝杆菌彳当时鉴定为母牛分枝杆l»(NCTC11659)1叼用该萌株为种子制备过不同工艺的结核疫苗K实验初期采用辐射灭活和热灭活制备的两种疫苗小无正式起名i仅在早期临床研究中应用项后按GMP要求生产的疫苗。有以琼脂培养基培养制备的SRL172疫苗和以肉汤培养基培养新无活动性结核病症状彳将他们随机分成疫苗制备的DAR_90l疫苗.12016年ilLAHEY等4研究表明HNCTC11659菌株的16SRNA序列与奥布分枝杆菌（MytobaHuFumobuense）具有更高的同源性i因此DAR_901疫苗研究者将其疫苗菌种由母牛分枝杆

17、菌更正为奥布分枝杆菌！201S年iNOUIOUl等发布的最新的16SrRNA.gyrB,h$p65.recA和河基因分析，化学和表型特征以及DNA相关性I）表明NCTC11659菌株应归属于另一类新的分枝杆菌并正式命名为My（bacteriumkyogaense$p.nov.（Mk）f至此i国外几十年冠以“母牛分枝杆菌”疫苗的研究实质是分类定性的错误K目前NCTC11659编号的菌株信息在英国国家典型菌种保藏中心己查询不到府只存在于文献中9除了SRL172疫苗和DAR-901疫苗外i其他原有的“母牛分枝杆菌（Mytobatieriumvactae）"疫苗府统一以Mk疫苗表示R与国内真

18、正的母牛分枝杆菌疫苗（微卡）以示区分M20世纪90年代ifSTANFORD等3主导研究的Mk疫苗W在印度、阿根廷、尼日利亚、罗马尼亚、越南、伊朗、南非、乌干达、马拉维和赞比亚等国家进行了一系列随机、安慰剂对照和部分盲法的中小规模临床试验#试验研究对象包括初治、复治以及耐多药结核病患者F以其评价疫苗的免疫治疗效果/这些研究均使用热灭活制备的Mk疫苗K以单针次免疫为主R较少为两针次W总体上研究结果并不理想*甚至互相冲突，其原因是：由于Mk疫苗单针次免疫诱导的保护性免疫不够导致疫苗免疫组与安慰剂组在细菌学阴转等关键指标的统计学差异无显著性采用全菌体高压灭活后直接皮内注射*局部不良反应较高R易形成类似

19、于“卡疤”的长期疤痕这些问题均限制了Mk灭活疫苗的进一步应用此后i研究者将Mk疫苗免疫针次增加到3针次#并在临床试验中评估联合化疗后的免疫效果8M结果显示F多针次免疫程序能提高痰菌阴转率4促进病灶清除彳并改善免疫学指标N如增强Th1类细胞因子应答等#Mk疫苗除了对已感染人群的免疫治疗外&也用于BCG初免人群的加强免疫F2001200$年f美国达特茅斯（DMmoih）医学院在坦桑尼亚首都达累斯萨拉姆（Dm”完成了一项临床111期试验（代号'DarDar*）I入组的20H例H1V感染者免疫功能正常N有BCG接种史（以卡疤为判断标组（1006例）和安慰剂组（1007例）W疫苗组在第0

20、、2、4、6、12月皮内注射共5剂SRL172疫苗陌在平均3.5年的随访时间里11安慰剂组发病52例it疫苗组发病33例才疫苗保护率36%|fdi口服Mk疫苗f因其费用低、依从性好彳也在初步临床研究中#2012年RBUTOV等10在乌克兰完成的临床11期试验中以Mk疫苗片剂（1mm。dum）用于初治、复治、耐多药结核病（Mulli'drugreti:aot:uberculoMDRIB）以及合并HIV感染的TB患者的辅助治疗il结果显示配合化疗f每日1次彳连服一个月Mk疫苗片剂可提高痰菌阴转率。且安全性高F该临床试验中彳研究者还使用中国生产的口服母牛分枝杆菌疫苗片剂（Longcom）i也

21、获得了同样的结果2母牛分枝杆菌疫苗鉴于当时“母牛分枝杆菌”疫苗（实际上是Mk疫苗）在结核病免疫治疗领域开始应用/世界卫生组织在20世纪90年代结核病研究与发展战略规划中i以母牛分枝杆菌（Mytobatieriumva（ae）为例i提出与化疗相结合进行免疫治疗的策略12#受此启发M990年初百中国药品生物制品检定所王国治和解放军三O九医院庄玉辉建立了母牛分枝杆菌种子库（CMCC95051）（进行国内母牛分枝杆菌灭活疫苗的研究13M应指出这是一段将错就错的研究用但也成就了真正的母牛分枝杆菌疫苗的研发月通过优化工艺用提高了母牛分枝杆菌疫苗的安全性寸并将免疫针次确定为6针次R提高了免疫效果14K在19

22、961998年i母牛分枝杆菌疫苗先后完成了初'复治和难治菌阳活动性肺结核共568例的临床疗效对照观察用全国微卡菌苗临床研究协作组在临床研究中R共纳入342例初治菌阳肺结核患者,随机分为疫苗组和对照组（各171例）”邛'疫苗组采用抗结核药物（2HRZE/2HR）联合疫苗治疗6个月R对照组仅采用抗结核药物治疗（2HRZE/4HR）I结果显示R接种母牛分枝杆菌疫苗组的菌阳肺结核患者不良反应少旦较轻微并且免疫治疗后可加快结核菌阴转、病灶吸收及空洞缩小闭合的速度J一年后随访汁疫苗组的细菌学复发率（3.0%）显著低于对照组（5.6%）M2001年。中国自主研发的注射用母牛分枝杆菌疫苗获准生

23、产批号（商品名：微卡）«正式应用于临床结核病化疗的辅助治疗N在国内临床应用中*微卡已广泛用于初治、复治和耐药结核辅助治疗的疗效观察JMe:a分析表明微卡联合抗生素或安慰剂：结果显示MIP疫苗免疫未表现出明显疗效i且不良反治疗安全性好£有利于初治、复治和耐药结核病患者的痰菌转阴中增强化疗效果$提高临床治愈率杵但其远期疗效仍需有待进一步研究#iSOOOlhtenttuberculosisinfec:ioniLTBI）的预防日益受到重视！据WHO估计GLTBI约占总人口的1/4uil中国则约有3.5亿LTBI者寸5%1。的LTB1可能一生中发展为活动性结核病R因此R对这一庞大人群

24、进行干预应是中国结核病控制工作的首要问题19N2012年12月（微卡经CFDA批准巾作为预防用生物制品获得临床批件R于2013年1。月正式开展III期临床试验（NCT019799I0）：在试验中采用严格的双盲，随机和安慰剂对照f共纳入15'65岁LTBI受试者1000以期评估微卡免疫预防的有效性和安全性20I目前小临床试验已于2018年初完成il详细的临床数据目前尚未正式发布f3M1P非结核分枝杆谨iMycobadefium:ndi（u$pranii（MIPi曾用名MwCn）早期被划分为RunyonV组i属于与母牛分枝杆菌同一类的快生长分枝杆菌j后根据其生长特点、生化和化学特征、代谢基

25、因和途径以及全基因组分析iMip被确定为鸟-胞内分枝杆菌复合群的祖先*介于快生长和慢生长分枝杆菌之间的一个独有菌株”"JMIP可增强Tbl类应答i诱导以IFN'y为主的Thl类细胞因子的释放！从而促进抗结核的细胞免疫应答，这可能与MIP的细胞壁成分具有佐剂效应有关23N在小鼠和豚鼠模型上动物初免BCG后i再经皮下或气溶胶途径给予MIP疫苗it均显示出对H37Rv攻击有更高的抵抗能力24I2011年印度完成了MIP疫苗用于复治结核病免疫治疗的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期试验25f受试者在化疗强化期接种6针次MIP疫苗与单纯化疗（以生理盐水为安慰剂）相比；评估其疫苗

26、辅助性治疗的安全性和有效性H结果显示i注射M1P疫苗的患者无不良反应j在免疫治疗完成4周后的各个检测时间点（M1P疫苗组的痰培养阴转率均显著高于安慰剂组i提示MIP疫苗对结核杆菌有清除作用年发布的另一项M任疫苗免疫治疗结核性心包炎的临床III期试验26（1400例受试者中有23合并H1V感染i在接受泼尼松龙或安慰剂治疗后$1250例受试者又被随机分成两组i分别皮内注射5针次MiP疫苗应严重F其注射部位的脓牌形成率高达15.0%冲而且HiV阳性患者的Kapof肉瘤发生率也偏高i提示H1V感染人群接种疫苗的风险更高！4RUTI西班牙巴塞罗那自治大学的CARDONA等模拟结核分枝杆菌在肉芽肿中的生长

27、环境£在体外低氧分压、低pH及低营养条件下培养结核分枝杆菌HHRvi收获后经破碎和TiihnX'lH脱毒i包埋于脂质体中制备成RUT1疫苗在不同动物模型上（RUTI疫苗诱导的细胞应答呈现Thl'Th2Th3混合型：也可激发多达13种结核抗原的GlJgG2a和IgGS表达"门J尽管RUTI疫苗具有广谱的免疫原性B但直接免疫对活动性结核感染动物无效只有感染动物经抗生素治疗后i再注射RUTI疫苗才能显示出免疫效果”"2w这可能是处于活动性部蜒程的机体对生长期始核值的免疫应答异常活跃i当H接注射RUT：疫苗反而引起免疫投伤：化疗一定时间后S大iS分生长期结

28、核朝彼杀灭机体亢布的免疫应答得到抑制，再注射iCT疫苗可以获待较好保护性免疫效果1因此，RUT疫苗主要针对潜伏性结核分枝杆I版其临床试5ft包括化疗后的辅助治疗以及LTB】的预防J2008年在西班牙完成的临床1期研究。首次评估了RUTI疫苗的安全性和免疫原性小邛剂量爬坡（5>25.100.200ng）显示i皮下注射RUT1疫苗2针次对健康受试者耐受性良好N但不良反应与剂量呈正相关K引起研究者对高剂量疫苗注射的安全性关注U2010年NELL等花南非升保的"*试骇"低剂信（$.“，so>i）葩围内对1CT疫苗避行评估，为降低MT：疫苗宜接注射的安全性风险'该

29、研究的95例LTB：受试者顷中例B：TPflftH均经过个月异烟舶治疗后再皮卜注射R1H按苗f结果显示（接种低剂量MT疫苗未发生全身性不良事俐但注即部位结节发生率偏高，尤其足舅2甘龟疫后，电25pgiHfity可达到最佳的免校效赛njs2针免疫的健升效果并不明显E因此<考也到>4接空的安全性f研究者建议未来临床研究中拟采用康针次ffi高剂质的免疫程序J目前（8UT：疫苗用于MDRTB»助治疗的临床一试脸正在实整中（NCH2?llT3S）<M>B"TBe#采1日碗准化疗方案治疗16MJ.E12周扁痢“针次!5hRUT：疫苗'评估其安全性和免疫原

30、性（以及以虞那Utt为指标的疗效，DAR901DAR-901疫苗由美国达特茅斯盖泽尔医学院和Aei85基金会共同合作研发1采用新制备工艺i即以肉汤培养基培养NCTC11659菌株府提高了分枝杆菌的产量并降低了成本冲新制备的疫苗命名为DAR-90H区别于之前使用琼脂培养基制备的SRL172疫苗由临床前评价中'C57BL/6小鼠初免BCG后寸分别加强免疫？针次DAR101疫苗或BCGf攻毒结果显示1mg剂量DAR-901疫苗的保护效果显著优于BCG4K依据该疫苗良好的动物保护力it以及上述*DarDar9SRL112疫苗临床试验的结果i研究者开启了DAR'。】疫苗用于BCG接种人群

31、的加强免疫临床试验.?2014年，达特茅斯医学院和Aeras基金会联合开展了dar_mi疫苗的临床1期试验受试者59名i根据BCG接种史、HIV和GRA的感染状况以及疫苗注射剂量#分成6个队列彳评估DAR'MI疫苗对不同免疫背景人群的安全性和免疫原性用其安全性评价显示*皮内注射3针次（间隔2个月）不同剂量（O.LO.h1.0mg）的DAR_H1疫苗的耐受性均良好序无严重不良反应！对1mg疫苗的免疫原性分析表明i该剂量疫苗可诱导DAR'901裂解物和MTB裂解物特异性的IFN_y表达i且MTB脂阿拉们甘露聚糖抗体水平明显上升月2016年3月#达特茅斯医学院在坦桑尼亚首都达累斯萨拉

32、姆进行的DAR'ni疫苗随机、双盲、安慰剂对照临床II粼验（NCT02712424）R物入650名1315岁青少年F所有受试者均有BCG接种史（有卡疤）且1GRA阴性iII随机分组后分别接种3针次1mgDAR'901疫苗或安慰剂（间隔2个月）在疫苗免疫后的不同时间点经3次1GRA检测彳以受试者MTB感染状态作为指标i评估DAR'MI疫苗对BCG接种人群加强免疫后的结核病预防效果N该研究项目尚在进行中预计2019年底完成冲等细胞因子的大量释放有关面继而导致组织损伤34-35!对分枝杆菌灭活疫苗®由于含有多种结核不良反应33E这作职发型超故!£行祓认为与

33、TNF由于卡介菌活疫苗的存在。分枝杆菌灭活疫苗主要用于结核分枝杆菌感染人群（结核病患者或LTBI）的免疫干预早期Koch观察到i'给结核病患者注射旧结核菌素会导致病情加重甚至死亡用那时起N以他名字命名的“Koch现象"（或“Koch反应”）府提出结核感染人群免疫疫苗可能会引起严重抗原成分F如何利用其保护性免疫反应R又避免Koch现象彳在疫苗安全性上应受到特别关注冲上述分枝杆菌灭活疫苗用于结核病患者时#普遍采用化疗配合疫苗免疫的方式百均未出现有与疫苗相关的严重不良反应的报道仲这可能是化疗下调了Th1细胞因子的表达36。接种疫苗所诱导的免疫应答不会出现诱发Koch现象的风险if对

34、LTBI人群进行务疫干预时i同样也需要考虑这种风险月因此#有研究者对LTBI人群同样采用先化疗后免疫的方式以规避Koch现象的出现K但又能获得疫苗免疫保护效果27m，hL7B,此类人浦的分枝杯茵灭活疫苗或并他给核新疫苗的研充也随之增无论临床调动物模型评估还足临床试都3把KochSt篁作为发疹的员KifJU苗的安全怕免疫燎性评估是临床试姓的另一个改耍考核指标？通常认为始核病的免疫机制主要由CD"和CD8TMI极介导3Nft?JfcA票的核疫苗诱9抗版特异性多劝能T砌【37f0!目前尚未发现哪些免疫学指征与技苗的抗靖核保护效果有必然联系亍对保护力相关的免疫学指标还需进圻深入研究381分枝

35、杆圜火活疫苗由于抗峻成分多C其免技治疗的输恨刑但通过全基因如测序和蛋白也学分柿也许在助于理解其免疫机制39)I2014年wH0提出“2015年后全球结核病战略”i旨在2015-2035年之间将结核病死亡率降低95%*将新发病例数减少90%*最终遏制全球结核病白勺流彳亍“on要达到这nt伊垂要的是研发能预防结核料的新疫苗。分枝杆档火活段伯研究史已fl30多年，尽卷部分疫苗已批准用于结核病患淘免疫治疗M!对LTB人群的免技预防以曰疏结枝麻按把的关8K步JF发J2018料WHO年发布的优选的结核胸0艾苗产品特愕X成人用简防仲疫苗雀达月不长于50%保护力【41i反陕了结核新疫苗研发的蒲度8最近市外Uf

36、i白佐刑疫削72/ASDIE的就【lb试剿探踢湖LTBI庸的保护第达到54%"?可被为不小的迎步*上i£分枝杆茴灭活疫苗正在临床试娥阶段接受徐这将为站核新按苗的研制提供*贵的经别参考文献iKAUFMANNSHElWINAUF.Fromhctiiolini<mmunology:ihedualismofspec'cityJ.NatImmoDoli20P5fi:1H3.2 林福增.死卡介苗研究概况J.广东医药资料1911(12):38一43.3 STANFORDJtSTANFORDCiGRANGEJ.!mmuio:ie:ipyvilbMycobadeiiumvacc

37、aeiitiita：meiio'iibeicuos<J.FioniB：Mcif2tHI9flill'1719.LAKEYHLADDYD?HiLLKiei.Immuiogen:citytaip:！edlee'licicyoI!ieDAR111boo$tei<accineintmroemoielol:obticil»tisJ.PLoSOnti2016(11(1!):eOlH521.5 NOUIOU!ItBRUNETLRfSIMPSOND(eli.DeH：i|iioi*ftnoTespeceio:a$ig:own?mycoiicercm:Mytobac：

38、eiiumkyo'gaen>eip.nov.i8jcoub-omenc5：tdifcrvei8$Mycobatien'umvaccaeJ.IllISyiiEviloil2HH68(12):3门3734.6 GROUPDIT.ImmuuHeisnwithMycobacteriumvaccaeipi'iienitvilbnew；tdis(oohipilmonirttibtrcilosis:inDemisedcooitdledliitlI.Luceti199时354(9171):lli'lM.iJOHNSONJLiKAMYARMfOKWERAA<etal.

39、Riodomitticoon»ledIriilpfMycobadeiiumvattae：mmun»ihe'ipynnon'ii'mummunode!.c：encjiiiu$jittltd“andtnNullsw:bttwyd：81D4HipulmooirjluhiculosisJ.JliltclDi"2041(181(!):】H131LGROSCHELM：(PRABOWOSAfCARDONAPHe!il.peulitth(:nesio:luie:crojisairsumilicuiiewI.Vktne(201。3!(26):8 VONREY

40、NCFlMTE：LiARBEITRD(elil.Prerenitno!be-ttos$ioBuilieCaImttie-Gb6HipiimeHHiVinlecititdullsbooslejw/iioinid;uteiwholecellmycohcleliaIucciteJ,A：DSiWlM24(5):6ii'H5.IfBU1OVDA(EFREMENKOYViPRIHODANDie!il.Rifi:mied;|icebo'cm:n.edPh!h:lr：8.o:herkedMycobac'teriumvaccae(Immoiu.oihici)io-milleiaslaot

41、t.ill(V7)J,immoooihrujf20Bi5(10):lH7'll54.11 EFREMENKOYV(BUTOVDAiPRIHODANDfilil.Rifi»mled-'f.tctbo'c»oii«!ed|hie：itro:heil'kiiMycobac'teriumvaccae(Ion?combatch)l«rmiliiedisioo-tlpII(VT)J.HomVaccin:mminotbejj!I!U8(9)：1H2185f.12 WorliHealthOifinitiiioa.Tibeicolo

42、sisriseirtbindJntlopmeit：:ejailiWH0wooinger(Upmee:ingR.Genevi：WHO(1991.13 庄玉辉，李国利i王国治母牛分枝杆菌制剂在结核病免疫治疗与预防应用的研究进展门.微生物学通报-!粕5:技(!):Hfl19.14 卢锦标，王国治.我国结核病疫苗和诊断制剂概述J.中华结核和呼吸杂志i2IH(JJ(4):<6fl63.15 全国微卡菌伯.临床研咒协作组.母牛分枝杆菌菌苗在初治肺结核治疗中的作用【.中华结核和呼吸杂志f2ilH24(1)：43一47.IfHUANGCYiHS：EHwY.EliciciofM/cobadefiumvac

43、caeim'miDOlberiptl»rlalienlsvilbliberci.osit:isfiltmiticreviewiiimt:aaialjjijJ.HimVsccinimmuotbeii2111(13(!):1960l97I.HWENGH(HUANGIY<MENGXYf»:si.AdjioctiTeIbfspitMycobactenumvaccaeuec：te：nthe:!eaimeo:ofmufdngLeLttaillu1trculosit:aitiiewindmetainry$i$J.B：omeiRt?f1(5):)95'H0.18 HO

44、UBENRMfDODDPJ.Tie|l»bilbirienoflateitlohico'losiio:e<lion:aieeslmalonu«iemrbemalictmodeEgJ,PLoSMtdl!H6fIJ(ID):elOOZI)?.19 高磊；金奇.关口前移：结核潜伏感染及其控制J.中国防捞杂志f!018(40(8):?9f?J5.MWoiliHeallhO:gaiin：ioa.GlohTcberculosisRejoil2118EB0L.?0l。厂15.bit)：www.who.ioilb|iblica*tion$/global_report/en/.

45、!lTAIWARGP(AHMEDN«SAiNiV.(beunoi:belameMf(obacteriumw:o:h.e):onmmito:bejpej：:cbic/usnet:eicifiiDtionwithM.tuberculonfw(Btjitgsiuin):isuestioiJ.Iniee:GenelE<«llHl):lOO'KII.22RAHMANSk'iSINGHYiKOHL!Sitiil.摭山io*4Myco'bacieriumind:cu5pranii'isisiniolMycobactefiummPacellu'