化疗论文化疗引起的恶心呕吐机制研究进展及其对策

1、化疗论文|化疗引起的恶心呕吐机制研究进展及其对策    b【摘要】/b  化疗引起的恶心呕吐是化疗最常见的不良反应，本文就目前国际上对于恶心、呕吐作用机制的研究进行了综述，并对恶心、呕吐研究进展进行了探讨和展望，同时综述了目前常用的治疗方法。b【关键词】/b  恶心;呕吐;化疗;进展在化疗可能引起的各种不良反应中，胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等最为常见，其他常见的还有血液学毒性、神经毒性等。在临床应用中，化疗引起的不良反应能否处理得当，对于提高患者信心，提高患者对治疗的依从性尤为重要，特别在中国，广大患者往往将能否

2、进食及进食多少作为判断病情好坏的指标，由此可见对于胃肠道不良反应处理的重要性。而在过去的20年中，恶心、呕吐的对症处理已经有了很大的进展，极大减轻了患者的痛苦，但其机制还不明确。b1 概况/b1.1 恶心与呕吐的定义 恶心为上腹部不适和紧迫欲吐的感觉。可伴有迷走神经兴奋的症状，如皮肤苍白、出汗、流涎、血压降低及心动过缓等，常为呕吐的前奏。一般恶心后随之呕吐，但也可仅有恶心而无呕吐，或仅有呕吐而无恶心1。呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或部分小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的表现。其过程可以分为3个阶段，即恶心、干呕与呕吐。恶心时胃上部放松而胃窦部短暂收缩;呕吐时胃窦部持续收缩，贲门开放，腹肌收缩

3、，腹压增加，迫使胃内容物急速而猛烈地从胃反流，经食管、口腔而排出体外1。化疗引起的恶心、呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是指在化疗过程中，由化疗药物所导致的恶心、呕吐。1.2 分类 CINV根据呕吐时间可以分为3类2：1.2.1 急性恶心、呕吐(acute emesis) 指给予化疗药物后24 h之内发生的恶心、呕吐。在没有进行预防性止吐的的情况下,通常在治疗后56 h达到高峰，该类型的恶心、呕吐往往比较严重。.1.2.2 迟发性呕吐(delayed emesis) 指给予化疗药物24 h后出现的恶心、呕吐。其中40%50%发生

4、于化疗后2448 h，有时可持续57天，严重程度多较急性呕吐为轻，但持续时间往往较长。1.2.3 预期性呕吐(anticipatory emesis) 由条件反射引起,多由于既往化疗恶心、呕吐控制不良3,患者见到化疗药物或其他与化疗相关的事物,即出现恶心、呕吐,随着近年来各种新型止吐药的应用,该种呕吐已明显减少。按照发生机制亦可以分为:反射性呕吐,由咽部刺激、胃肠道疾病等所致;中枢性呕吐,由神经系统疾病,诸如颅内感染、脑血管疾病以及全身性疾病如尿毒症、肝昏迷等所致4。b2 恶心呕吐的通路及作用位点/b2.1 毒性物质(包括化疗药物) 作用于肠腔，可以直接作用于肠道黏膜,或者通过血液循环作用于肠

5、嗜铬细胞并使肠嗜铬细胞释放神经递质，作用于腹腔迷走传入神经末梢的相关受体。迷走神经纤维投射到背侧脑干(dorsal brainstem)，多数投射到孤束核(the nucleus tractus solitarius,NTS)，少数投射到最后区(area postrema,AP，呕吐中枢), 这两个部位被称为迷走背核复合体(dorsal vagal complex),从而引起呕吐。有趣的是,心肌梗死的时候,迷走传入神经也可被激动,从而引起恶心、呕吐5,而在肺部迷走神经的激动却不会引起呕吐,相反,会抑制呕吐5。 在以狗为模型的实验中,迷走神经切断术和内脏神经切除术可以完全消除DDP引起的呕吐,但

6、单纯内脏神经切除术不可以6,提示DDP引起的呕吐主要通过作用于腹腔迷走传入纤维起作用,当然,不能完全除外呕吐中枢的作用6。在迷走背核复合体中存在大量可能在呕吐机制中扮演重要角色的神经递质受体，包括神经激肽-1受体、5-羟色胺3(5-HT3)受体、多巴胺2受体，可分别与P物质、5-羟色胺、多巴胺结合。5-HT作用于5-HT3受体，是目前研究比较清楚的,也是最重要的一种神经递质，在早期的研究中,发现有些递质可以增加5-HT的释放,比如乙酰胆碱(作用于M3受体)、去甲肾上腺素(作用于β肾上腺素受体)、组胺(作用于H3受体)、5-HT(作用于5-HT3受体);有些可以减少5-HT的释

7、放,比如γ-氨基丁酸(作用于γ-氨基丁酸B受体)、5-HT(作用于5-HT4受体)、去甲肾上腺素(作用于α2肾上腺素受体)、血管活性肽(VIP)和生长抑素7。就作用方式来说,5-HT似乎通过旁分泌的方式作用于迷走神经末梢的可能性更大。具体神经递质的叙述见后,包括P物质等。2.2 最后区(area postrema) 又常被称为呕吐中枢,催吐化学感受区(chemoreceptor trigger zone,CTZ)8,属于室周器官,位于第四脑室底的尾端,在此处,血脑屏障较为薄弱,也有的教科书认为此处缺乏血脑屏障9,因此可以受到血液或者脑

8、脊液中刺激物的影响,并引起呕吐，其具体机制尚不十分明确。动物实验中,吗啡和多巴胺激动剂可以作用于此处引起呕吐5，10,吗啡通过作用于CTZ的多巴胺D2受体引起呕吐,此种呕吐可以通过静脉或脑室内注射甲氧氯普胺抑制10;对于5-HT3在此处的作用,仍然存在争议, Fukui等5以狗为模型的实验中,将5-HT3阻滞剂(ICS205930)注入第四脑室,对DDP引起的呕吐没有作用,同时,低剂量的5-HT3阻滞剂静脉注射可以抑制呕吐。Higgins等7以雪貂为模型的实验中将5-HT阻滞剂注入最后区,可以抑制由DDP引起的呕吐,且用量较腹腔注射和静脉注射为低。2.3 其他 被正式提出的还有高级神经中枢，比

9、如杏仁核11-13。2.4 呕吐信号的传出 需要与脑干中的核团相协调,尤其是小细胞网状结构(parvicellular reticular formation)、孤束核、 Btzinger复合体。传出神经包括食管、胃和小肠的迷走传出神经,支配腹肌的脊髓运动神经元,膈肌的运动神经元。自主传出神经也支配心、肺、唾液腺、皮肤,这也解释了呕吐的一些前驱症状。b3 关于通路的一些思考/b临床上一般将胃肠道毒性反应分为4个等级:恶心、暂时性呕吐、呕吐需治疗、难控制的呕吐14，更习惯将恶心看作是发生呕吐的必经之路,当然也可仅有恶心而无呕吐，或仅有呕吐而无恶心。随着5-HT阻滞剂等药物的临床应用,呕吐得到了比

10、较好的控制,可同时,对于恶心的控制却始终差强人意,提示在恶心的发病机制中,除了目前已知的通路和受体以外,还有其他受体或者通路存在。但因为动物恶心行为的界定比较困难,尚存在争议,从而给该方面的研究带来很大困难。同时,其他一些呕吐类型,比如预期性呕吐等,似乎并没有涉及脑外通路。提示可能存在多种通路,或并行或串行,只有所有这些通路均被阻断了,才能比较好地抑制呕吐。b4 目前已知的神经递质及其代表药物/b4.1 多巴胺、组胺、毒蕈碱受体及受体阻滞剂 多巴胺受体阻滞剂包括氯丙嗪、多潘立酮、胃复安(甲氧氯普胺)等。组胺受体阻滞剂包括异丙嗪等,毒蕈碱受体阻滞剂包括东莨菪碱等。这些也是最早应用的止吐药物。甲氧

11、氯普胺的作用很有特点,在常规剂量(0.150.30mg/kg),对DDP引起的呕吐没有作用,但对脱水吗啡引起的呕吐有抑制作用，已经证明这是阻滞了多巴胺D2受体所致;而在高剂量(2 mg/kg)也可以阻滞5-HT3受体,且可以抑制DDP引起的呕吐,毒性反应包括轻度嗜睡、腹泻、可逆的锥体外系反应15-16。在多巴胺受体亚型中,呕吐机制不涉及D1和D4受体,但与D3受体有关16-17。4.2 5-HT、5-HT3及其受体阻滞剂 是目前临床止吐治疗的主力军,得到广泛应用的5-HT3受体阻滞剂有5种:昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、多拉司琼(dolasetron)

12、、托烷司琼(tropisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)。其中前4种对化疗引起的急性呕吐效果较好,而对于迟发性呕吐效果则差很多。帕洛诺司琼有别于前4种,有着更长的半衰期(大约40 h)和更好的受体亲和力。5-HT3受体分布于中枢(最后区，孤束核)和外周(迷走传入神经)18-20，但5-HT与5-HT3受体在外周迷走传入神经的结合占主导地位5,21。在北美进行的一项应用中致吐性药物的临床试验中,帕洛诺司琼对于急性和迟发性呕吐的控制均优于多拉司琼。在Eisenberg等22进行的临床实验中,应用以DDP为基础的高致吐性药物,以呕吐的完全缓解(无呕吐、无解救治疗)作为评价终点,对

13、于急性呕吐,帕洛诺司琼剂量在3 μg/kg以上组CR率均超过40%(3、10、30、90 μg/kg组的CR率分别为46%、40%、50%、46%),对于迟发性呕吐,10或30 μg/kg组在进行化疗后的7天内仍保持了大约1/3的CR。对于延迟性呕吐,帕洛诺司琼组只是比昂丹司琼组稍高。在该实验中,有2/3的患者同时应用了地塞米松,在这些患者中,合并应用帕洛诺司琼组对于延迟性呕吐的CR率明显高于合并应用昂丹司琼组(42%vs.28.6%)。另有文献则认为在进行化疗后24 h,为了防止延迟性呕吐而应用5-HT3阻滞剂,无论从临床证据抑或是从花费效益比来说,

14、均不可取23-24。目前所有的文献均表明5-HT3的不良反应是可以良好耐受的,包括轻度的头痛、暂时的转氨酶升高和便秘。基于以上各组实验的有效率,很明显,5-HT不会是惟一的递质。然而,有没有这种可能,5-HT的存在只是增加了迷走神经对于其他物质的敏感性,比如嗜铬细胞释放的P物质或者由于抗肿瘤治疗导致的细胞死亡所释放的物质尚不得而知。4.3 P物质及神经激肽1受体阻滞剂 迄今为止,已分离出3种速激肽,即P物质、神经激肽A、神经激肽B,可分别与神经激肽1受体、神经激肽2受体、神经激肽3受体结合25-26。2003 年美国食品药品监督管理局批准阿瑞吡坦(aprepitant,神经激肽1受体阻滞剂)用

15、于高度致吐化疗方案所致恶心、呕吐。关于P物质与神经激肽1 受体的相互作用还有很多未知的方面。目前,雪貂、猪、狗等的动物实验揭示了P物质作用的范围广泛,作用位点包括前庭系统、呕吐中枢、腹腔迷走传入神经27。 有报道认为，其止吐作用是中枢性的28。Hesketh等29比较了在用DDP进行化疗的患者中,神经激肽1受体阻滞剂、5-HT3受体阻滞剂以及两者联合应用的疗效。在整个观察中(DDP应用后7天),应用神经激肽1受体阻滞剂的患者呕吐的控制率非常好。然而在第一个24 h内,应用5-HT3受体阻滞剂发生呕吐的患者人数较少。而大部分NK1受体阻滞剂治疗失败发生在应用DDP后812 h,5-HT3受体阻滞

16、剂治疗失败则相对平均地发生于各个时段。同时接受2种抗呕吐药物的患者症状控制明显好于单用一种。提示5-HT3主要介导了早期的呕吐过程。其后,P物质作用于NK1受体则成为主导。而在其后Hesketha等30进行的另外一项随机双盲对照研究中，阿瑞吡坦组疗效明显好于标准治疗组(昂丹司琼+地塞米松)，CR为72.7% vs.52.3%。King等31进行的动物实验则提示NK3受体阻滞剂对于DDP引起的呕吐或相关的进食和饮水减少没有作用,且与剂量无关。4.4 其他 地塞米松在临床的应用已经有很长的历史,多与其他止吐药联合应用,已有证据表明地塞米松对于急性和延迟性呕吐均有作用32-35，但对其作用机制仍然知

17、之甚少。其他诸如安定等镇静药物也有其应用的空间，此处可具体参考NCCN的止吐指南。值得一提的是沙利度胺,这个曾经用于治疗妊娠呕吐的药物,目前发现其有抑制血管生成、调节免疫等作用,但对于其为何能够治疗妊娠呕吐及其止吐机制却仍然一无所知。b5 思考/b经过近几十年的研究,对于呕吐的治疗,尤其是化疗引起的呕吐,已经取得了很大进步,但仍没能够完全做到止吐,这提示除了目前所知的5-HT和P物质等神经递质外,仍有其他神经递质的参与,而这些神经递质可以是引起呕吐的,也可以是抑制呕吐的,或许在正常人体,本身就存在止吐与致吐的平衡。从生物进化角度来说,呕吐作为人体的一种自我保护机制,难以去完全抑制它,而只能减轻

18、,因为其机制可能牵扯若干种或者数十种机制(途径),一条途径被抑制了,则另外的途径就会相应地代偿。所以,虽然目前的致吐治疗已经有了很大进步,但还有太多的未知领域。b【参考文献】/b  1 陈文彬，潘祥林.诊断学M.7版.北京:人民卫生出版社,2008:35-36.2 Jordan K, Kasper C, Schmoll HJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment J.Eur J Cance

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