医学毕业论文

1、医学毕业论文    抗结核药物的研究进展  发布时间： 2003-12-19  作者：何国钧 肖和平  关键词：结核病；化学治疗；药物抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核23个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）

2、被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性1。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势2。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”3。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就4，5。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究

3、已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。一、利福霉素类在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06 g/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.2516.0 g/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么

4、宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5 g/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感6。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP7，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 g/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有1

5、2%20%，后者仅为RFP的25%。临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等8。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强1632倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM

6、-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一9认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效10。3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Ario

7、li等11报告，其试管中的抗菌活力比RFP高210倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长45倍，是一种高效、长效抗结核药物。我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效1

8、2。由于RPT可以每周只给药12次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。二、氟喹诺酮类（FQ）第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。1.氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.52 g/ml，最低杀菌浓度（MBC）为12 g/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OF