从基因_遗传密码到基因组学和生物信息学

1、从基因、遗传密码到基因组学和生物信息学林侠(中国社会科学院哲学研究所科技哲学研究室,北京100732摘要:DNA双螺旋模型的建成是20世纪生物学领域极为重要的发现,它为现代分子生物学的发展奠定了基础。DNA结构的发现和后来“中心法则”的提出,以及随后发明的重组DNA和分子克隆技术,使人类获得了崭新的干预生物进化和优化生物的某些功能的有效手段和途径。而20世纪90年代以来,基因组学和生物信息学无疑已成为当前和今后相当长的时期内较活跃和影响较大的生物科学前沿学科。回顾20世纪生物科学发展的主要路线和过程,可以清楚地看到,DNA双螺旋模型在其中所处的承上启下的关键位置和所起到的核心作用。因此,研究、

2、了解DNA双螺旋模型产生的背景、条件,及其对生物学发展产生的积极影响,对我们深刻认识这一重大发现的科学价值,正确把握现代生命科学发展的规律和方向,是大有裨益的。关键词:DNA;基因;基因组学中图分类号:R-09;Q1文献标识码:A文章编号:1002-0772(200307-0010-04From G ene G enetic Code to G enomics and BioinformaticsL IN Xia(Institute of Philosophy,Academy of Social Sciences,Beijing100732,ChinaAbstract:The construc

3、tion of the double helix model of DNA is the most im portant biological discovery in20th century, and it has laid the foundation for modern molecular biology successfully.Together with the“central dogma”,DNA recom2 binant and molecular cloning techniques,it gave people very powerful means and effect

4、ive protocols to intervene and opti2 mize some functions of some s pecies.Since1990,genomics and bioinformatics become more and more active.In retros pect, we can conclude that the double helix model had played a key role in the development of modern biological sciences. Therefore,enquiry and exploi

5、t the background,the condition,and its im pact of the discovery of the double helix will have positive implication for us to fully understand the meanings and scientific values of DNA double helix.K ey Words:DNA;gene;genomics今年是沃森和克里克发现DNA双螺旋结构50周年,为庆贺这一伟大发现,全世界的生物科学机构、组织和科学家们举行了一系列的活动以资纪念。这些活动的规模和盛

6、况本身不仅说明了DNA双螺旋结构是20世纪生物学最为重要的发现,以及分子生物学从诞生到发展已经过去的50年的辉煌,而且表明生物学和生物技术乃至“生物经济”有着激发人们极大热情和想象空间的未来前景。英国首相布莱尔撰文指出:“(尽管上个世纪科学成果显赫,但任何突破都没有50年前发现生命分子DNA结构影响更大。它为现代生物科学奠定基础,为医疗、制药、植物和动物科学行业的惊人进步打开大门”。美国国会还特别决定将今年的4月25日定为美国全国的“DNA日”。事实上,DNA双螺旋模型的建成不仅极大地推进了人们对生物遗传机制的认识水平,而且开辟了生物学新的学科领域,为人类从分子水平认识人类自身的发生、发育、遗

7、传和衰老以及各生物体内部的结构、功能和运行模式,奠定了坚实的基础。DNA结构的发现和后来“中心法则”的发现,以及随后发明的重组DNA和分子克隆技术,使人类获得了崭新的干预生物进化和优化生物的某些功能的有效手段和途径。1DNA双螺旋结构发现的前后:基因、染色体、和遗传密码遗传机制一直是生物学家关注的重大课题, 1865年,孟德尔通过豌豆子代遗传性状所显示的规律,提出生物的性状是通过独立的单位即“遗传因子”一代一代遗传下去的,总结出著名的孟德尔遗传定律(Mendels Law。1869年,瑞士科学家米歇尔(Friedrich Meischer第一次成功地从鱼的精子细胞核中分离出DNA分子,这使得科

8、学家在更为精细的水平上探索生命的遗传机制有了坚实的物质基础。紧接着,弗莱明(Walter Flemming描述了从染色体复制到有丝分裂的全过程,他的工作奠定了遗传的染色体理论的基础。1902年,萨顿(Walter Sutton发现了生殖细胞的分裂方式减数分裂(meiosis1,并进一步将孟德尔遗传定律与染色体行为结合起来,扩充了染色体理论。此时,尽管科学家们从孟德尔的“遗传因子”到染色体和减数分裂已经取得了很大的成就,但是,究竟用什么样的概念来描述遗传因子一直没有一致意见,直到1909年,丹麦植物学家约翰逊(Wilhelm Johannsen用“基因”(gene一词取代了孟德尔的“遗传因子”。

9、从此,基因便被看作是生物性状的决定者,生物遗传变异的结构和功能的基本单位,而“基因”这个概念仿佛注定要像“原子”和“比特”这些概念一样,成为一门学科里基础的、核心化的概念,这也就在某种程度上为后来生物遗传机制的进一步阐明提供了必要的理论抽象和概括。1926年,美国遗传学家摩尔根(Mar2 gan发表了著名的基因论,指出位于染色体上的基因就是遗传的基本单位,并通过对模式动物果蝇的遗传规律的大量实验研究,验证了基因是组成染色体的遗传单位,在染色体上占有一定的位置和空间,呈直线式排列这一论断的正确性。虽然这一杰出的工作使摩尔根获得了诺贝尔生理学与医学奖。但是,基因的具体功能和作用机制还是不太清楚。另

10、一方面,DNA分子尽管很早就被发现了,但是,其分子结构一直是个谜。1950年科学家查伽夫(Chargaff指出DNA中核苷酸分子A和T,C和G 的数目是相等的。不管DNA分子从哪里取来,里面的A和T、C和G的数目都是一样的。1951年,科学家在实验室里得到了DNA结晶;1952年,发现病毒DNA进入细菌细胞后,可以复制出病毒颗粒;直到1953年威尔金斯(Maurice Wilkins和罗莎林德富兰克林(Rosalind Franking研究小组拍出的当时最清晰的DNA结构照片DNA的X-射线衍射图谱才真正显示了DNA微观水平上的分子结构特点。到了这个时候,DNA分子结构发现的时机已经开始逐步成

11、熟了。DNA分子结构的发现虽然已经指日可待,但学术上的竞争则更为激烈,而最终花落谁家则是“学识、战略、学术氛围、竞争合作关系等等综合实力的较量结果”2。在此期间,有两件事情是对DNA双螺旋结构发现起了直接的促进作用:一是两次获得诺贝尔奖,有丰富经验的美国著名的化学家鲍林(Linus Paul2 ing在1950年成功地发现了蛋白质分子的螺旋结构,给人以重要启示;并且,鲍林还提出了一个骨架在内的DNA分子的三螺旋模型,如果他有机会早一点看到DNA结构的X光分析照片,也很可能率先发现DNA的双螺旋结构。另外一件事是X射线衍射技术在生物大分子结构研究中得到有效应用,提供了决定性的实验依据。DNA分子

12、结构的发现过程中必须解决的关键问题主要有:(1确定DNA分子是否是螺旋形结构;(2具体判定究竟是双螺旋还是三螺旋结构;(3确定由脱氧核糖和磷酸组成螺旋的骨架,双螺旋的两条骨架是反向平行的,骨架是在螺旋的外侧;(4确定四种核苷酸分子A、G、C、T,组成遗传密码字母,它们排列在两条螺旋的骨架上,通过分子间化合键的作用按照A-T,C-G的方式配对,位于螺旋的中央,两条螺旋可携带相同的遗传信息。沃森和克里克的双螺旋模型为遗传物质提供了一个合理的、可能的复制和遗传机理的解释。到1958年,曼塞尔森(Matthew Meselson和史塔尔(Franklin Stahl证明了DNA半保留复制的正确性。随着

13、后来人们对DNA复制机理的认识不断深化,生物遗传奥秘的大门已经打开,为人类认识和改造生物带来了美好的前景。发现双螺旋结构13年以后,科学家们解决了遗传密码的问题,即阐明了DNA分子如何携带遗传信息的机制问题。2新世纪初基因组学和生物信息学的迅速发展“The human genome holds an extraordinary trove of information about human development, physiology,medicine and evolution.”人类基因组蕴涵着有关人类发育、生理、医学和进化的珍贵信息。(参见国际人类基因组测序协作组,N at ure,

14、 P860,2001年2月15日1986年美国约翰霍普金斯(Johns Hopkins大学著名人类遗传学家和内科教授麦克库塞克(Mc Kusick造出了“基因组学”(G e2 nomics这个名词,意指从基因组水平研究遗传的学科。这个词一经提出立刻被广泛接受,频频出现于科学著作乃至大众传媒中。基因组学无疑已成为当前和今后相当长的时期内较活跃和影响较大的生物科学前沿学科之一。从20世纪90年代人类基因组计划启动和实施以来,它不但集中了许多国家政府的投入,而且吸引了不同学科精英的广泛参与,包括数学、物理、化学、计算机、材料等专业。基因组并不是各个单独作用的基因的集合,它包含着对整个遗传信息全局的、

15、高度协同的控制,使执行一系列细胞功能。基因组生物学的研究将揭示整合的生物体系的相互关系。211基因组学是以积累数据和新发现为导向的科学基因组学发展的初期阶段主要是发展新技术,以高速度、高效率、大规模的方式积累数据。因为这些数据都是必需的、基本的生物信息。由于除了人类基因组以外,主要代表物种(动物和植物为主的基因组,主要家畜、家禽和农作物基因组,都将可能进行较完整的DNA 测序工作,其数据产量将无疑是空前的。212 基因组学可能成为多学科相互渗透的“大科学”基因组信息正在以天文数字的计算量,规模化地积累数据和信息。地球上现存物种无一例外,都具有各自的基因组,基因组作为信息载体,既是生命本质研究的

16、出发点之一,又是生物信息学的归宿。基因组的起源与进化和物种的起源与进化一样是一个新的科学领域。基因组学研究包括对基因产物(转录子组和蛋白质组的系统生物学研究,随后必然要上升到细胞机制、分子机制和系统生物学的水平。因为,基因组的信息是用来发现和解释具有普遍意义的生命现象和它们的变化、内在规律、和相互关系,在这里学科交叉合作就成为必然:基因组的复杂性必然导致多学科的引进和介入,例如,各生物学科、医学、药学、计算机科学、化学、数学、物理学、电子工程学、考古学和地学等。213基因组学与生物信息学的共生关系广义地说,生物信息学(bioinformatics 是用数、理和信息科学的观点、理论和方法去研究生

17、命现象、组织和分析呈现指数增长的生物学数据的一门交叉学科。首先是研究遗传物质的载体DNA 及其编码的大分子蛋白质,以计算机为其主要工具,开发各种软件,对逐日增长的海量DNA 和蛋白质的序列和结构进行收集、整理、储存、发布、提取、加工、分析和研究,目的在于通过这样的分析逐步认识生命的起源、进化、遗传和发育的本质,破译隐藏在DNA 序列中的遗传信息,揭示人体生理和病理过程的分子基础,为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最合理和有效的方法或途径。生物信息学已经成为生物医学、农学、遗传学、细胞生物学等学科发展的强大推动力量,也是药物设计、环境监测的重要组成部分。生物信息学是生物学与计算机科学以及应用

18、数学等学科相互交叉而形成的一门新兴学科, 目的在于揭示核酸和蛋白质数据所蕴含的生物学意义。生物信息学也是随着人类基因组计划的启动而兴起的一门新学科,是当今生命科学和自然科学的重大前沿领域之一,同时也将是21世纪自然科学的核心研究领域之一。人类基因组计划的成功标志着基因组学和信息生物学的真正开端。214数据是信息和知识的源泉数据并不等于信息和知识,但却是信息和知识的源泉和基础,关键在于如何从生命现象中挖掘它们。理解大量生物学数据所包括的生物学意义已成为基因组计划和后基因组时代面临的极其重要的课题。生物信息学的作用将日益重要。有理由认为,今日生物学数据的巨大积累将导致重大生物学规律的发现。目前,生

19、物信息学的发展在国内外基本上都处在起步阶段,与正在以指数方式增长的生物学数据相比,人类相关知识的增长却十分缓慢。一方面是巨量的数据;另一方面是我们在医学、药物、农业和环保等方面对新知识的渴求,这些新知识将帮助人们改善其生存环境和提高其生活质量。图1生物信息学的研究内容及与其他学科的关系3生命科学从本质上讲是一门基于试验和数据积累的实验科学。生物信息领域的特点之一是生物学基本数据收集的规模化,数据处理的程序化,数据分析的专门化。生物信息学是基因组学时代生命科学和生物产业发展的灵魂和竞争的核心。建立具有国际竞争力的高性能生物信息处理体系和信息资源数据库,是生物资源信息化、产权化和产业化建设的需要,

20、也是新世纪我国生物产业安全和可持续发展的基础和关键之一。基因组中生物学信息的深刻内涵,蕴藏着基因组研究的宏大空间。发达国家正在加大投入,向基因组学的纵横两个方向进行拓展:横向是以基本生物信息开发为起点,对不同物种基因组进行测序、比较和功能研究的横向发展(如小鼠、大鼠、猪和水稻;纵向则包括基因的多态性(基因突变或变异和基因的组织相关性表达(转录水平或称mRNA水平的表达,翻译水平或称蛋白质水平的表达的研究。药物基因组学和蛋白质组学的诞生便是其代表产物,生物信息学作为基因组学的纵横拓展的核心支撑学科和技术,是这一发展的核心。基因组(包括蛋白质组和药物基因组和生物信息学一体化的生物信息采集、分析和开

21、发平台已成为21世纪最耀眼的新兴学科和产业发展方向之一。3双螺旋模型建立所带来的启示“20世纪开始的数周,孟德尔遗传定律的重新发现掀起了对遗传信息内容和本质的科学探索,推动了过去百年来的生物学发展。科学的进步自然地分为四个主要阶段,大致对应于本世纪的四个25年,第一个25年,建立了遗传的细胞基础染色体;第二个25年,定义了遗传的分子基础DNA双螺旋;第三个25年,解开了遗传的信息基础,伴随着细胞识别基因信息的生物学机理的发现,和DNA重组克隆和测序技术的发明,通过这些技术,科学家可以重复实验”。“本世纪的最后25年,记载了科学家不屈不挠的历程,从破译第一个基因到全基因组,基因组学研究领域如雨后

22、春笋蓬勃兴起。该领域的工作成果已经包括599个病毒和类病毒,205个天然质粒,185个细胞器,31个真细菌,7个古细菌,1个真菌,2种动物和1种植物的基因组序列。”3这一段简明扼要的话语,概括了20世纪生物科学发展的主要路线和过程。从这里我们可以清楚地看到,DNA双螺旋模型在其中所处的承上启下的关键位置和所起到的核心作用。据沃森后来回忆,他认为对DNA分子双螺旋结构的发现做出相对直接的重大贡献的科学家一共有4位,他们分别是:克里克、沃森、威尔金斯和富兰克林。这4位科学家中只有沃森毕业于生物专业,克里克和威尔金斯是从事物理学研究的专家,而富兰克林则毕业于化学专业,他们四人具有不同的知识背景,在同一时间都致力于研究遗传基因的分子结构,在既合作又竞争,充满学术交流和争论的环境中,发挥了各自专业的特长,为双螺旋结构的发现做出了各自的贡献,这是科学史上由学科交叉、相互渗透、相互融合及相互借鉴产生的一项重大科学成果。通过回顾、总结DNA双螺旋结构发现50年来分子生物学的重大发展,以及展望未来生命科学与技术进展的未来前景,我们可以得到以下几点启示: 311生命科学要在