关注生物学标志物个体化化疗

1、关注生物学标志物个体化化疗：机遇与挑战共存北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院胸部肿瘤内科     王志杰 王洁    本届大会的主题是“个体化治疗”，其中个体化化疗的重点仍然集中在生物学标志物的预测和预后价值上，相关的研究进展为个体化化疗提供了机遇，但同时也对其今后的发展提出了问题。    辅助化疗标志物：如何应用？    DNA修复基因是一组重要的生物学预测指标，包括ERCC-1、RRM-1以及BRCA- 1等。许多研究证实这些指标可

2、以预测化疗的疗效，同时也有研究认为它们本身就是很好的预后因素。    此 前的国际肺癌辅助化疗试验（IALT）表明，在未行辅助化疗的对照组中， ERCC1阳性患者的生存期更长，辅助化疗组则相反。在本届大会上，美国的西蒙（Simon）等分析了术后未行辅助化疗的肺癌期患者的RRM-1表达情 况，发现阳性者的生存期比阴性者延长了近60个月（P=0.002），而且疾病进展危险也显著下降（P=0.04）。这些结果提示，对于辅助化疗作用尚不 明确的肺癌早期患者，根据生物学标志物进行选择是可行的，对低表达者给予辅助化疗，而高表达者单纯手术治疗。近来，美国西南肿瘤协作组

3、（SWOG）正在进 行一项前瞻性研究，将术后期患者按ERCC-1和RRM-1表达情况分组，对二者均高表达者予以观察，而对RRM-1和（或）ERCC-1低表达者进行 吉西他滨+顺铂治疗，其结果值得期待。    研究结论互悖：怎样解决？    遗憾的是，本届大会仍然缺乏大规模、前 瞻性随机研究，报告的数项相关研究均为回顾性分析，其中规模最大的为莱曼（Reiman）等对表达3型微管蛋白（-tubulin ）的患者的预后分析。该分析纳入4项大型的术后辅助化疗临床试验（IALT、JBR.10、ANITA、CALGB 9633

4、）的1149例患者。结果显示，术后观察组-tubulin 高表达者总生存OS，风险比（HR）为1.27，P=0.008和无疾病生存（DFS，HR=1.30，P=0.001）显著劣于低表达者，而辅助 化疗组中未发现该蛋白表达对患者生存有预测作用。    上述结论似乎与既往研究不一致，但是该研究存在两处缺陷，可能会导致结果偏倚。 第一，4项研究的辅助化疗方案不一致，CALGB 9633研究为紫杉醇+卡铂，其他三项为长春瑞滨+顺铂，IALT研究部分为依托泊苷+顺铂治疗，而-tubulin 表达对不同方案的预测作用可能存在差异。第二，4项研究所针对的人群分期不同

5、，因而预后也不一致。    另外，生物学标志物蛋白与 mRNA水平表达哪种能更好地指导治疗，以及检测方法应选择哪种判定标准，尚须进一步统一，这也是导致部分研究结论不一致的原因。到目前为止，大量的前期 研究已经为更大规模的前瞻性研究提供了依据，统一标准，开展更多的高级别研究势在必行。    多标志物联合筛选：路在何方？    无论是辅助化疗还是姑息化疗，可选择的药物有很多种，因此单一生物学标志物的预测能力是不足的，须要进行联合检测。然而，在临床研究中，即使经过标志物筛选的个体对

6、化疗的反应仍然存在差异，因此需要更精细的筛选。    本届大会上有多名学者指出，药物基因组中具有预测作用的多种分子标志物的组合分子标签，有可能更好地预测化疗疗效。另外，通过检测敏感化疗药物信号通路中分子标志物的变化情况，可鉴定出不同化疗药物相应的分子标签。    药 物基因组学分子标签在个体化治疗中的作用已初露端倪，其对肺癌预后的精细分子分型必将成为个体化治疗的组成部分。但由于优化和验证的复杂性，将药物基因组 学分子标签应用于临床还有一定的难度，而且基因组学研究仅限于RNA水平，其与蛋白表达的关系也须要进一步证实。

7、    病理类型与分子标志物：是否相关？    目 前，已有多项研究显示病理类型可以预测化疗的疗效，如肺鳞癌对吉西他滨的反应较好，而非鳞癌则对培美曲塞较敏感。意大利学者斯卡廖蒂 （Scagliotti）指出，作为培美曲塞治疗靶点之一的胸苷酸合成酶（TS）有可能成为肺癌个体化治疗的预测和预后指标。他报告，肺腺癌的TS mRNA表达水平最低，鳞癌和大细胞癌表达水平相当，但低于大细胞内分泌癌和小细胞肺癌的水平。这些结果提示培美曲塞治疗获益可能与TS低表达相关。但 是，冈达拉（Gandara）的研究则显示，虽然腺癌的TS

8、RNA平均水平低于鳞癌，但两者的RNA水平范围却存在重叠（腺癌为0.3930.33，鳞癌为0.1427.06）。可见培美曲塞对相当一部分腺癌 的疗效不能用TS来解释。    其他的分子标志物与病理类型的相关性似乎并不明显。Gandara分析了不同病理类型肺癌患者的 RRM1 RNA表达水平，发现鳞癌高于腺癌，而这与临床研究的结论不太一致。因此，只能说病理学类型与分子标志物均有可能预测疗效，但对于二者之间能否相互替代， 还需要更多研究证实。    原发灶与转移灶标志物：谁唱主角？    由于微环境不同，肺癌原发灶和转移灶的生物学特 征可能存在差异。对于晚期肺癌患者，同时获得二者组织标本的可能性很小，往往仅根据其中之一的生物学特征进行治疗，从而导致原发灶和转移灶对治疗的反应不 同。来自法国的研究小组发现，非小细胞肺癌原发灶与转移灶的-tubulin表达一致，但ERCC1的表达却不一致。虽然该研究样本量很小，但却提示若 能综合原发灶和转移灶生物学标志物的表达，就有可能更好