低钾及索他洛尔对形成心电图U波的实验观察

1、    低钾及索他洛尔对形成心电图U波的实验观察        【摘要】目的探讨在体兔心电U波的产生机制。方法采用单相动作电位（MAP）记录技术，同步记录18只开胸兔左室心外膜心肌(epicardium,Epi)、中层心肌(mid-myocardium, Mid)、心内膜心肌(endocardium,Endo)的MAP。复制低钾动物模型或静脉注射索他洛尔，在心电上出现U波后，同步测量QU间期，Epi、Mid和Endo的动作电位复极时程（APD100），并观察它们之间的关系。结

2、果(1)用药前体表心电上无U波，低钾或静脉注射索他洛尔1.5 mg/kg和2.0 mg/kg后，心电上出现U波并逐渐增大；(2)U波出现后，Epi和Endo的APD100均在U波的起点之前，而Mid的APD100与QU间期一致；(3)当三层心肌中的任何一层心肌的MAP上出现早期后除极时，U波较无早期后除极时增大；当所有三层心肌的MAP上均出现早期后除极时，U波最为明显。结论在体兔心电的U波起源于Mid，早期后除极可使U波增大。【关键词】低钾血症；索他洛尔；动作电位;心电描记术 Experimental observation on genesis of U wave in ECG in rab

3、bitsLI Yuntian, ZHANG Cuntai, LU Zaiying（Cardiology Department, Tongji Hospital of Tongji Medical University, Wuhan430030, China）【Abstract】ObjectiveTo investigate the genesis of U wave in rabbits in vivo. MethodsWith the monophasic action potential (MAP) recording technique, MAPs of epicardium (Epi)

4、, mid-myocardium (Mid) and endocardium (Endo) were recorded simultaneously by specially designed plunge-needle electrodes across the left ventricular myocardium in 18 open-chest rabbits. Animal models of acute hypokalemia were reproduced or sotalol was injected intravenously with different doses. Af

5、ter U wave developed, QU interval, action potential duration at 100% repolarization (APD100) in Epi, Mid and Endo were measured, and the relationships among them were observed. Results1. After acute hypokalemia or 1.5 mg/kg and 2.0 mg/kg of sotalol were used, U wave emerged and progressively enlarge

6、d. 2. After U wave had appeared, APD100 in Epi and Endo was prior to starting point of U wave, while APD100 in Mid was consistent with QU interval. 3. When early after depolarization (EAD) appeared on MAP of any of the three myocardial layers, U wave was more obvious than that without EAD. When EADs

7、 occurred on MAPs of all three myocardial layers, U wave was the most predominant. ConclusionIt is suggested that U wave is originated form mid-myocardium, and EAD might make it enlarged in rabbits in vivo.【Key words】Hypokalemia;Sotalol;Action potential;Electrocardiogram心电U波的来源一直存在着争论1。心电上明显的U波常见于低血

8、钾和心动过缓，应用延长动作电位的药物如索他洛尔,常可以使其变得更加明显，并且引起严重的心律失常，甚至尖端扭转型室性心动过速(扭转型室速)、心室颤动危及患者生命2。由于U波的起源未确定，使得这些心律失常的治疗缺乏有效手段。因此进一步研究U波的起源将有力推动心电学的发展，为诊治QTU延长的心律失常提供科学依据。材料与方法1.动物:健康家兔18只，23 kg，雌雄不拘，3%戊巴比妥钠（30 mg/kg）静脉麻醉，气管插管接人工呼吸机。经胸骨左缘第45肋开胸，剪开心包，充分暴露心脏的左前侧壁，缝制心包吊床。右股静脉插管用于给药和输液，右股动脉插管用于动脉血压监测。2.单相动作电位(MAP)电极制备与安

9、放:（1)心外膜心肌(epicardium, Epi)电极：用外壳包被有聚四氟乙烯的银丝（直径0.3 mm），制成吸附式电极固定于左心室前侧壁Epi表面。（2)中层心肌(mid-myocardium, Mid)电极：直径0.3 mm的外壳包被有聚四氟乙烯的银丝，插入制成槽状的注射器针头内，电极头端做成1 mm的垂直于针芯的小钩，使头端稍突出于槽的平面，通过针头上的自制圆盘控制针头插入深度为电极头端距Epi表面2.5 mm。插入点尽量靠近Epi电极。（3)心内膜心肌(endocardium, Endo)电极：直径为0.3 mm的外壳包被有聚四氟乙烯的银丝，头端制成2 mm的小钩，通过注射器针头插

10、入心腔，退出注射器针头，电极遂留于心腔内，调节电极的位置，使其于心内膜紧密接触，插入电极时尽量靠近Epi电极。（4)参考电极固定于动物胸壁皮下。3.实验参数记录: （1)心外膜，心内膜和中层心肌MAP电极连于BL-310生物信号采集与处理系统（泰盟电子有限公司生产，四川成都），后者置于计算机接口，经A/D转换输入计算机，调节面板上的时间常数为0.1，滤波为5001 000 Hz，同步记录三层心肌的MAP。（2)右股动脉压力信号经压力换能器连于BL-310生物信号采集与处理系统，记录动脉血压。针形电极置于动物四肢皮下和胸部记录体表心电。所有信号连续监护，同步记录，将部分信号记录到计算机硬盘上，实

11、验结束后，回放、分析。4.药品:(1)索他洛尔为消旋体(d,l,sotalol),由德国海德堡大学医学院赠送，白色粉末，用生理盐水溶解后置4冰箱保存备用。(2)速尿，中国江苏武进制药厂生产。(3)正规胰岛素，中国江苏徐州万邦生物化学制药厂生产。5.实验分组: 18只兔随机分为两组，每组9只。（1）低钾组：待MAP稳定10分钟后，记录对照形。按Hall等3100): MAP 0期至复极到等电线之间的水平距离；跨室壁复极离散度(transmural dispersion of reporlarization，TDR) : 最长的MAPD100和最短的MAPD100之间的差异。（3）早期后除极（EA

12、D）参数：EAD振幅(EADA): 为EAD的第一个偏折或其峰点至0期上升支的起点之间的垂直距离；EAD耦联间期(EADCI): 为EAD的第一个偏折点或其峰至4相基线的水平距离。（4）平均动脉压(mean arterial pressure,MBP) 。上述指标连续监护，索他洛尔组于每次用药30分钟后测定。低钾组于心电上出现U波时测定。7.统计学处理: 采用t检验和方差分析比较用药前后各参数差异的显著性, 相关性检验用直线相关分析法(实验数据以均数±标准差表示)。结果1.血钾测定:处理前血钾为(3.67±0.27) mmol/L，处理后血钾为(2.96±0.23

13、) mmol/L(P<0.01)。2.U波形态: 低钾和索他洛尔产生的U波有两种形态,一种为TU融合波, T波和U波不易区分开，但两波之间有切迹。另一种为T波和U波分开,两波之间有短的等电位线。3. 低钾和索他洛尔对心电参数的影响: (1)低钾组：9只兔的心电上均出现了U波，用药前RR间期为(292±50) ms, U波出现后RR间期为(284±49) ms(P>0.05)。(2)索他洛尔组：用药前RR间期为(290±51) ms,心电上无U波;静脉注射索他洛尔1.5 mg/kg后,7只兔的心电上出现了U波，RR间期为(376±58) ms(

14、P<0.01);剂量增至2.0 mg/kg后, 9只兔的心电上均出现了U波且较前更加明显，U波出现后RR间期为(442±78) ms(P<0.001)。4.低钾和索他洛尔对三层心肌MAP参数的影响: 低钾和索他洛尔均延长三层心肌的APD100,其中以延长Mid的APD100最为明显,使复极离散度增加,见表1、2。表1低钾对三层心肌电生理参数的影响(ms，±s)组别动物(只)Epi-APD100Mid-APD100Endo-APD100TDR低钾前9139±16154±20152±1916±9低钾后9153±191

15、84±24*163±2030±13*注：与低钾前比较，*P0.05 表2不同剂量索他洛尔对三层心肌MAP时程的影响(ms，±s)组别动物(只)Epi-APD100Mid-APD100Endo-APD100TDR用药前135±16154±19150±2019±90.5 mg/kg9142±20165±24157±2223±101.0 mg/kg9154±23181±27*166±2427±141.5 mg/kg9163±24*2

16、00±29*175±26*37±16*2.0 mg/kg9176±26*223±30*189±28*47±20*注：与用药前比较，*P0.05，*P0.01，*P0.001 5.低钾和应用索他洛尔后三层心肌APD100与QU之间的关系: 对心电上出现U波的动物，分别测量其三层心肌的APD100与QU间期，两者之间的关系如1、2所示。1示血钾正常时三层心肌的复极时程无明显差异，心电上无U波。低血钾时Mid的复极时程明显延长，心电出现了U波，此时Mid-APD100与QU间期相同。2示用药前三层心肌的复极时程无明显差异，心电上无

17、U波。静脉注射索他洛尔1.5 mg/kg和2.0 mg/kg后，Mid的复极时程明显延长，心电上均出现了U波，以后者U波较为明显。U波出现后，Mid-APD100与QU间期相同。1低血钾时三层心肌复极时程与U波的关系(走纸速度25 mm/s)2应用索他洛尔前后三层心肌复极时程与U波的关系(走纸速度25 mm/s)6.EAD对U波的影响: 如3所示，A为静脉注射索他洛尔1.5 mg/kg后，三层心肌的MAP上均无EAD，U波相对较小；B为索他洛尔剂量仍为1.5 mg/kg时，在出现U波的兔中有3只兔的Mid上记录到了EAD,此时U波较无EAD时增大且EAD的耦联间期与U波起点出现的时相一致;C为

18、剂量增至2.0 mg/kg后，在7只兔的Mid上记录到了EAD,其中2只兔三层心肌的MAP上同时出现了EAD,此时U波最明显，EAD的耦联间期也与U波起点出现的时相一致。4示EAD的振幅与U波的振幅具有良好的相关性（P<0.05）。低钾组动物无EAD出现，其U波较小。注：A、B、C的索他洛尔用量分别为1.5、1.5、2.0 mg/kg3应用索他洛尔前后三层心肌EAD对心电U波的影响对比(走纸速度25 mm/s)4EAD振幅与U波振幅相关分析(Y=0.547 9X+1.341 5，r=0.521 5)7.MBP：用药前MBP为(91±8) mm Hg(1 mm Hg=0.133

19、kPa)，静脉注射索他洛尔至2.0 mg/kg后，MBP为(86±6) mm Hg(P>0.05)。讨论以往的研究表明，浦肯野氏纤维复极和心肌细胞的早期后除极与U波的形成有关4，其主要依据是两者都有较长的复极时程，与U波出现的时相一致；但少量浦肯野氏纤维的电活动不足以产生体表心电的U波，且认为U波源于心肌细胞后除极的观点不能解释正常的U波，因此可能存在另外一类心肌细胞产生此种变化。Sicouri等5的研究发现，位于犬心外膜下深层至心内膜下深层即室壁中间层的心肌细胞具有独特的电生理特性，称为M细胞。进一步研究发现，许多动物包括猫、兔、豚鼠等，以及人的心肌中均含有M细胞6。约占心脏

20、左室壁构成的30%40%左右。与心外膜心肌细胞和心内膜心肌细胞相比，其显著的电生理特性是其动作电位时程在慢频率和(或)在延长动作电位的药物作用下明显延长7。离子基础是M细胞的延迟整流钾电流(Ik)的慢激活成分IKs较小，致复极时净的外向电流减少，动作电位时程延长；低钾只阻滞Ik的快激活成分Ikr而不影响Iks,致复极时M细胞的净外向电流进一步减少，使其动作电位时程更加延长8。和低钾相同，延长动作电位的药物如索他洛尔选择性地阻滞Ikr而不影响Iks,同样使M细胞的动作电位时程不呈比例的延长。离体研究发现，M细胞复极的时限与心电上U波出现的时相一致，推断M细胞的复极延迟是构成U波的主要原因9。由于

21、离体标本的环境不能完全反映出在体心肌的病理生理情况，需要在在体心肌中进一步证实。许多研究表明，单相动作电位能间接反映心肌细胞动作电位的变化，可代替心肌细胞跨膜动作电位10。本实验采用Wang等11的方法在在体心肌同步记录Epi、Mid和Endo的MAP，探讨M细胞与U波形成的关系。由于低钾或延长动作电位的药物是心电产生U波的常见原因，本实验通过复制低钾动物模型或静脉注射索他洛尔，心电均出现了U波。在此基础上分析三层心肌的复极时程与U波的关系,探讨U波的产生机制更符合临床情况。本实验结果与离体实验的结果一致12，低钾和索他洛尔均延长三层心肌的复极时程，其中以延长Mid的复极时程较为明显。低钾时E

22、pi、Endo的APD100在U波的起点之前，而Mid的APD100与U波终末部的时相一致。索他洛尔组与低钾时的情况一样，Epi、Endo的APD100在U波的起点之前，Mid的APD100与U波的终末部一致。本实验结果显示，应用索他洛尔至EAD出现时，U波较无EAD时增大且EAD的耦联间期与U波出现的时相一致，EAD的振幅与U波的振幅具有良好的相关性。当三层心肌的MAP上均出现EAD时，U波最为明显。低钾组由于无EAD出现，其U波较小。本实验表明，低钾和应用索他洛尔后心电上U波的产生是由于Mid复极延迟的缘故，EAD使U波进一步增大。临床和实验研究均发现，大剂量索他洛尔可诱发扭转型室速，低钾

23、时应用索他洛尔，扭转型室速的发生率更高。扭转型室速的发生常常由EAD所触发，且扭转型室速的第一个室性异位激动常起自U波的顶峰或其附近13,故在临床上应用索他洛尔、特别在低钾时应用索他洛尔，如心电上U波明显增大和QU间期明显延长可能预示严重心律失常的发生。(本文编辑: 郭林妮)基金项目：卫生部科研基金课题(98-2-095)作者单位：李运田（430030 武汉同济医科大学附属同济医院心内科）张存泰（430030 武汉同济医科大学附属同济医院心内科）陆再英（430030 武汉同济医科大学附属同济医院心内科）参考文献1，Antzelevitch C, Sicouri S. Clinical rele

24、vance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarization:the role of M cells in the generation of U waves, trigged activity and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol, 1994,23:259-277.2，Antonaccio MJ, Gomoll AW.Sotalol:pharmacological and antiarrhythmic effects. Cardiovasc Drug Rev, 1988, 6: 239

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