肝脏的概述以及病毒性肝炎整理

1、肝脏的概述1) 肝脏是人体最大的消化腺2) 表面覆以结缔组织被膜，被膜下方是实质3) 结缔组织随肝门部的血管和肝管的分支伸入实质，将其分隔形成大量肝小叶4) 肝小叶之间各种管道密集的部位为门管区肝小叶（hepatic lobule）是肝脏的基本结构单位，呈多角棱柱体，成人有50万100万个肝小叶结构组成：中央静脉：肝小叶中央有一条沿其长轴走行的中央静脉（central vein)，肝索和肝血窦以中央静脉为中心向周围呈放射状排列。中央静脉，收集肝血窦来的血液，汇入下腔静脉肝细胞索，也叫肝板（hepatic plate）：由单层肝细胞排列形成;切片上呈现为肝索（hepatic cord）以中央静脉

2、为中心放射状排列，并吻合成网肝细胞体积大，多面体，有血窦面、细胞连接面和胆小管面三个不同的功能面。肝细胞核圆大居中，浅染，核仁清楚，核和核仁可为多个或多倍体核肝血窦（hepatic sinusoid） 位于肝板之间，汇入中央静脉；腔大而不规则；内皮细胞有大量窗孔，无基膜，通透性高肝巨噬细胞（hepatic macrophage；库普弗细胞，Kupffer cell）：附于内皮，形态不规则，多突起，溶酶体丰富，参与清除血液中的异物、衰老血细胞窦周隙，也称Disse间隙，即血窦内皮细胞与肝细胞之间的小间隙，在肝小叶内互相连通，内有贮脂细胞（Ito 细胞）窦周隙是肝细胞与血液进行物质交换的场所。胆小

3、管：为相邻两个肝细胞之间局部胞膜凹陷形成的微细管道，在肝板内连接成网络状管道，用银染或ATP酶组化染色可清楚显示肝门管区指肝小叶边缘处的含有小叶间动脉、小叶间静脉和小叶间胆管的结缔组织区域小叶间动脉： 肝A的分支小叶间静脉： 门V的分支小叶间胆管： 胆小管汇合小叶间非门管区有小叶下静脉 病毒性肝炎 viral hepatitis病毒性肝炎是一组由肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性坏死为主要病变的传染病.1、甲型病毒性肝炎 l 免疫介导的受感染细胞的损伤l 急性起病，多数痊愈l 不导致慢性肝炎，极少数发生爆发肝炎2、乙型病毒肝细胞损伤机制l HBV直接引起肝细胞的损伤（HBxAg & 病毒蛋白 &

4、HBV剪接蛋白）l 机体免疫反应介导的肝细胞损伤l 细胞因子（ IFN &TNF）乙型病毒性肝炎肝细胞损伤的机制复杂，是由病毒和宿主之间复杂的相互作用引起的， 是多种因素共同作用的结果 3、丙型病毒性肝炎l HCV直接破坏肝细胞l 免疫介导的受感染细胞的损伤发病机制免疫损伤型肝炎 细胞免疫反应的强弱是决定病毒性肝炎病变轻重的重要因素，若病毒毒力相同1 免疫反应过强重型肝炎2 免疫反应正常急性普通型肝炎3 免疫反应低下慢性普通型肝炎4 免疫缺陷或耐受病毒携带者基本病理变化1.肝细胞变性l 细胞水肿l 嗜酸性变2.肝细胞坏死 嗜酸性坏死 溶解坏死l 点状坏死l 碎片状坏死l 桥接坏死l 大片坏死3

5、.炎性细胞浸润4.再生l 肝细胞再生l 间质反应性增生和小胆管增生5.纤维化甲型肝炎 病变特点1.肝细胞变性坏死： 肝小叶中央静脉周围溶解性坏死2.汇管区可见炎性细胞3.肝血窦壁Kupffer细胞增生乙型肝炎-毛玻璃样肝细胞 l 多见于HBsAg携带者及慢性肝炎患者l HE切片浆内充满嗜酸性细颗粒状物质，不透明似毛玻璃状故称l 细胞内含大量HBsAg丙型肝炎 病理改变特点 1.慢性肝炎的典型特征2.独特特征脂肪变性；汇管区淋巴细胞浸润；胆管损伤临床病理类型普通型病毒性肝炎 急性普通型 慢性普通型l 轻度慢性肝炎l 中度慢性肝炎l 重度慢性肝炎重型病毒性肝炎l 急性重型肝炎l 亚急性重型肝炎急性

6、普通型病毒肝炎病理变化肉眼观 肝肿大，质软，表面光滑镜下观 肝细胞水变性，坏死轻微;轻度炎细胞浸润临床病理联系1.肝肿大包膜紧张肝疼痛2.肝细胞变质血清SGPT； 肝功能异常结局1.大部分病人恢复2.5-10%乙型肝炎和70%丙型肝炎可转为慢性慢性普通型肝炎概念：急性普通型肝炎病程持续半年以上者称转化因素： 病原类型、治疗不当、营养不良、饮酒、服药、免疫因素等类型（根据炎症、坏死和纤维化程度）轻度慢性肝炎 点状坏死，小叶结构清晰中度慢性肝炎 中度碎片状坏死，桥接坏死，小叶结构大部保存重度慢性肝炎 重度碎片状坏死，大范围桥接坏死，纤维间隔分割小叶急性重型肝炎 Acute Severe Hepat

7、itis病理变化肉眼观：体积缩小；重量减轻；被膜皱缩 ；肝质软；切面红黄相间镜下观：弥漫性大片坏死；Kupffers细胞增生肥大；残存肝细胞无明显再生胆红素入血 肝细胞性黄疸临床病理联系 凝血因子合成障碍出血倾向大量肝细胞坏死肝性脑病肝功能衰竭结局l 短期内死亡l 转为亚急性重型肝炎亚急性重型病毒性肝炎 Subacute Severe Hepatitis病理变化肉眼观 l 体积缩小，重量减轻l 被膜皱缩，肝质软硬不一，部分区域呈大小不一的结节状l 切面红褐色或土黄色（亚急性黄色肝萎缩）镜下观 肝细胞的大片坏死，结节状肝细胞再生。小叶内外炎性细胞浸润结局 停止发展;坏死后性肝硬化 HBV抗原抗体

8、系统的临床意义 HBsAg/抗HBs HBsAg-HBV感染标志，仅HBsAg(+)不能判断病人有无传染性 抗HBs-疾病的恢复期开始出现，对HBV感染有了免疫力。过去感染，接种疫苗 HBcAg/抗HBc HBcAg存在于Dane颗粒的核心，游离的HBcAg很少，故较少用于常规检测。其检出表示HBV复制，传染性强 抗HBcIgM急性时滴度常很；慢性时滴度高表示处于活动状态，滴度低则提示处于稳定或静止 抗HBcIgG慢性感染，可保持多年HBeAg/抗HBe HBeAgHBV复制标志，传染性强 抗HBe HBV复制减少或静止，HBV基因发生变异 （前C区或C区启动子基因发生变异时，血清HBeAg为

9、阴性而HBV仍在复制，甚至病情更重、更为难治、更易复发） 慢性乙型肝炎自然史：四个阶段免疫耐受期免疫清除期免疫控制期/低(非)复制期 HBeAgHBeAgHBeAg/抗HBe DNA滴度较高DNA/DNADNA ALT正常ALT不正常ALT正常 肝组织正常肝组织炎症肝组织无炎症此期部分患者可在随后出现自发的或由于免疫状态的变化导致HBVDNA重新复制，进而肝炎复发或加重。故称为“再活动期”。 “两高”“两正常”； “两降”“两异常 ” ；“一转阴、一转阳”，部分可能“再动荡”。病理生理 (一)黄疸：以肝细胞性黄疸为主1.由于胆小管壁上的肝细胞坏死，导致肝壁破裂，胆汁反流入血窦2.肝内梗阻性黄疸

10、3.肝细胞膜通透性增加4.胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸(二)肝性脑病 肝衰竭：肠源性毒性含氮物质的吸收；门-体短路1.血氨及其他毒性物质的潴积：短链脂肪酸、硫酸等2.氨基酸比例失调 正常时 支/芳 为3.03.5 肝性脑病时 支/芳 为0.61.23.假性神经递质说：酪氨酸、苯乙醇胺4.其他诱发因素 l 利尿剂引起低钾、低钠血症l 消化道大出血l 高蛋白饮食l 感染、镇静剂l 大量放腹水 (三)出血肝脏是大多数血浆凝血因子生成场所：纤维蛋白原、 凝血酶原、(四)肝肾综合征 定义：严重肝病所引起的急性肾功能不全，多为功能性。 有效血容量减少发病的基础(五)腹水 肾素-醛固酮 利

11、钠激素 门脉高压 低蛋白血症钠水潴留 (六)肝肺综合征慢性肝炎和肝硬化患者气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸水和低氧血症等病理和功能改变 原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能（七）继发感染1 机体免疫力减退2 中性粒细胞功能异常3 血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下4 侵入性诊疗操作的增加5 肠道微生态失调临床表现(分五型)1) 急性肝炎：黄疸型、无黄疸型2) 慢性肝炎：轻度、中度、重度3) 重型肝炎(肝衰竭)： (早中晚)急性、亚急性、慢加急性（亚急性)、慢性4) 淤胆型肝炎： 急性、慢性5) 肝炎肝硬化：活动性、静止性;代偿性、失代偿性（一）急性肝炎1、急性黄疸型肝炎

12、黄疸前期：持续 121d，平均5 7d 发热、乏力、厌油、恶呕、纳差、腹胀、肝痛、尿深等黄疸期：持续 2 6周 眼黄身黄，肝脾肿大等 恢复期：持续2周3个月，平均l个月 症状改善，黄疸消退、肝脾回缩、肝功复常 总病程24月2.急性无黄疸型 l 发病率远高于黄疸型l 除无黄疸（TBi6月，或有HBsAg慢性携带史、排除乙肝以外因素而发病者。l 轻度：症状较轻，有的无症状 肝功能仅12项轻度异常l 中度：居于轻度和重度之间者l 重度 症状：有明显或持续的肝炎症状体征：可有肝病面容、黄染、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大实验室检查：ALT、AST反复或持续升高，A下降，A/G异常A32g/L TBI5ULN

13、PTA60%40% 三项中有一项可诊断为慢性肝炎重度(三)重型肝炎（肝衰竭） 五型肝炎病毒均可引起，以乙型相对较多，病死率高病因及诱因复杂：重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等重型肝炎=肝衰竭表现一系列肝衰竭症候群： 出现“三高”（乏力、厌食、腹胀） 黄疸进行性加深(TBi10ULN) ，肝脏缩小，可有“肝臭” 有明显出血现象，PTA3W)黄疸-肝内梗阻性 1.皮肤搔痒、大便发白、肝肿大 2.TBi明显升高，以DBi为主 3.AKP、-GT、TC明显增高。特点：症状轻，PT正常（五)肝炎肝硬化 肝炎肝纤维化，病理诊断，影象学如型超声波、腹腔镜检查有参考

14、价值 凡慢性肝炎病人具有肯定门脉高压证据，除外其他原因者，可诊断为肝硬化根据肝脏炎症情况分为两型活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现：常有转氨酶升高；黄疸、白蛋白下降静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性又根据临床表现和组织病理分为以下两型：l 代偿性肝硬化：早期肝硬化，属Child-Pugh A级；无明显肝功能衰竭表现；无并发症l 失代偿性肝硬化：中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级 有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素2ULN，PTA60%，有并发症实验室检查(1) 肝功能捡查1.血清酶的检测 ALT在肝细胞浆内含量最丰富、高灵敏

15、性、低特异性；重型肝炎胆酶分离现象 AST与ALT相同 AKP、GT有利于梗阻性黄疸的诊断2.血清蛋白的检测 是反映慢性肝炎时肝脏合成功能改变和肝脏炎症活动的重要指标。通过对血清白、球蛋白的定量分析，可了解肝脏合成功能、肝炎活动和慢性化程度。如白蛋白明显下降，反映肝脏合成功能的显著下降；球蛋白显著升高和白/球(A/G)比值下降，甚至倒置，则反映明显肝炎活动和慢性化倾向。 3.血清胆红素和尿胆色素检测 总胆红素（TBi）、直接胆红素（DBi）、间接胆红素（IBi）、尿胆原、尿胆素 4.凝血酶原活动度（PTA)检测 PTA40%时提示肝损害严重。 5.胆固醇和胆碱脂酶检测 前者大部分由肝脏合成，经

16、胆道排出，故是肝脏损伤程度和鉴别黄疸性质的较好指标；后者由肝脏合成，是衡量肝脏损伤程度的敏感指标。 6 . 血氨浓度检测 是重症肝炎和肝性脑病时常用的检测指标。临床常规肝功能生化试验的选择 试验正常值意义总胆红素17 mol/L黄疸程度直接胆红素4mol/L黄疸鉴别丙氨酸转氨酶30IU/L肝细胞损害的活动性天冬氨酸转氨酶40IU/L肝细胞损害的重度谷氨酰转肽酶48IU/L淤胆，肝细胞损害，酒精、药物性肝炎碱性磷酸酶35g/L肝细胞慢性损害的程度球蛋白1.5肝硬化诊断凝血酶原时间对照(9-13) 2S肝衰竭诊断、预后(二)肝炎病毒标记物检测1.甲型肝炎血清标记物：抗-HAVIgM阳性肝组织中或粪

17、便标记物：检出HAV颗粒或HAVAg2.乙型肝炎 (l)血清免疫学标记物： HBsAg 抗-HBs HBcAg 抗-HBc IgM IgG HBeAg 抗-HBe (2)分子生物学标记： HBV DNA：分子杂交法、PCR法检测3.丙型肝炎(l)血清免疫学标记：常用ELISA法检测抗-HCV(2)分子生物学标记：用PCR法才能检出 4.丁型肝炎 血清免疫学标记：HDAg和抗-HD 5.戊型肝炎 血清免疫学标记：抗-HEV、抗-HEVIgM (三)肝纤维化指标 (四)肝活体组织检查 (五)影像学检查 并发症与预后 肝外并发症多见于HBV及HCV的慢性感染。如：糖尿病、HBV相关性肾炎、胆囊炎、关

18、节炎、再生障碍性贫血、心肌损害、胰腺炎、甲状腺功能异常、粒细胞缺乏症等。重症肝炎可有严重并发症，如：1、肝性脑病 分四度：度，精神异常、意识欠清；度，神经症状、昏迷前期；度，昏迷期、有反应；度，深昏迷、无反应。2、上消化道出血 3、肝肾综合征4、感染 甲型肝炎 预后良好戊型肝炎 病死率一般1%2%，最高达12%。妊娠时易发生重型肝炎，病死率10%20%乙型肝炎 成人急性预后良好丙型肝炎 易转为慢性丁型肝炎 晚期妊娠死亡率高、与乙肝共同感染病情重，易变为慢性 诊断和鉴别诊断（一）诊断 1.流行病学资料 2.临床诊断 3.病原学诊断【1】甲型肝炎：急性肝炎患者血清抗-HAVIgM阳性【2】乙型肝炎

19、 具备急、慢性肝炎临床表现， 血清HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBVDNA、HBVDNAP或抗-HBcIgM当中有一项阳性时，可确诊为乙型肝炎慢性乙型肝炎可根据HBeAg是否阳性又分为两型。（1）慢性乙型肝炎（CHB）1）HBeAg阳性CHB 血清HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性，抗HBe阴性。ALT升高，或肝组织学检查显示明显病变。2）HBeAg阴性CHB 血清HBsAg、HBVDNA阳性，HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性。ALT升高，或肝组织学检查显示明显病变。根据生化学检查和其它临床及辅助检查的差别，上述两型CHB可进一步分为轻中重三度。急性乙肝与慢性乙肝鉴别1.本次发

20、病前，肯定HBsAg阴性2.HBsAg消失后，抗-HBs阳转3.急性期抗-HBcIgM滴度较高现在急性乙肝已很少见。(2) HBV携带者1）慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg或抗HBe阳性，肝功持续正常，肝组织学无明显异常。2）非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性，HBVDNA阴性，肝功持续正常，肝组织学炎症活动指数HAI4。结局： *多数处于漫长携带中 *发生慢性肝炎 *每年有10%HBeAg+转为-，HBsAg转阴2%（3）隐匿性慢性乙型肝炎1）血清HBsAg-，血清和（或）肝组织中HBVDNA+，并有慢性肝炎的临床表

21、现。患者可伴有血清抗HBs、抗HBe和（或）抗HBc+；2）另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除DNA+外，其余HBVM均-。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。【3】丙型肝炎：血清HCVRNA阳性，抗HCV阳性【4】丁型肝炎：HBsAg阳性，同时HDAg、抗-HDVIgM或抗-HDVIgG阳性【5】戊型肝炎：血清抗-HEV阳性完整诊断：临床诊断，病原诊断，病理诊断 如：急性黄疸型 甲型 病毒性肝炎重叠感染 如：慢性乙型肝炎重叠甲型肝炎病毒感染(二)鉴别诊断1.其他原因引起的黄疸(1)溶血性黄疸 (2)肝外梗阻性黄疸2.其他原因引起的肝炎(1)其他病毒引起的肝炎 (2)感染中毒性肝炎 如

22、细菌、钩端螺旋体感染(3)药物引起的肝损害 (4)酒精性肝病(5)自身免疫性肝病(6)遗传代谢性肝病 如NASH、肝豆状核变性治 疗 各型肝炎的治疗原则：以足够的休息、合理的营养为主，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和损害肝脏的药物。各临床类型肝炎的治疗重点则有所不同(一)急性肝炎 主要是支持和对症治疗 *应早期卧床休息,清淡饮食,热量足够,适当补充蛋白质和维生素 *急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗,可减少慢性化 *孕妇和老年人患急性戊型肝炎,较易发展为重型肝炎,应按较重肝炎处理（二)慢性肝炎 总体治疗目标是：最大限度地长期抑制病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其

23、并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间 1.一般及支持疗法适当休息，生活规律合理饮食，避免饮酒心理辅导，树立信心 2.药物治疗：减轻肝脏炎症、保护肝细胞、抗纤维化 (1)改善和恢复肝功能 (2)免疫调节 (3)抗肝纤维化 抗病毒治疗 （一）慢性乙肝抗病毒治疗 干扰素（IFN-)下列因素者常可取得较好的疗效治疗前高ALT水平HBVDNA浓度2108拷贝/ml女性 核苷（酸）类似物核苷类似物：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、恩曲他滨核苷酸类似物：阿德褔韦、替诺福韦 其他：苦参素、胸腺肽1适应症 HBVDNA105拷贝/ml（eAg阴性, 104拷贝/ml）ALT2ULN ALT2ULN，但肝组

24、织学 G2炎症坏死 具有并有或者应进行抗病毒治疗；达不到以上标准，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常也应考虑抗病毒治疗抗病毒治疗应答病毒学应答：HBVDNA检测不到血清学应答：HBeAg转阴或转换生化学应答：ALT和AST恢复正常组织学应答：指肝组织学炎症坏死和纤维化程度改善达到某一规定值。完全应答： 转换部分应答：介入完全应答和无应答之间无应答：未达到以上应答者 长期抗病毒治疗的必要1.慢性乙肝仍然是终生感染疾病，不能治愈2.有效的抗病毒治疗可减轻肝细胞炎症坏死，促进肝功能的恢复3.长期有效的抗病毒治疗可使肝脏组织学获得持续改善，肝纤维化逆转4.长期的肝组织改善可阻断疾病进展，改善预后，延长生存期(三)重型肝炎 采取综合治疗 原则：依据病情发展的不同时期（早、中、晚期）予以支持、对症、抗病毒等内科综合治疗为基础，早期免疫控制，中、后期预防并发症及免疫调节为主，辅以人工肝支持系统，争取适当时期进行肝移植1.一般和支持疗法 应绝对卧床休息，加强监护，密切观察病情。减少或禁止高蛋白饮食，特别是动物蛋白2.促进肝细胞再生l 促肝细胞生长因子 l 前列腺素E1l 肝细胞/肝干细胞/干细胞移植3、重症肝炎的抗病毒治疗l 如明确为HBV所