急性胰腺炎时高细胞因子血症与器官功能不全

1、    急性胰腺炎时高细胞因子血症与器官功能不全        急性胰腺炎虽属良性疾病，但予后不佳，死亡率较高。在发病两周内循环衰竭、肾功能不全、呼吸衰竭及多器官功能不全是死亡的主要原因。两周后感染、消化道出血等并发症逐渐增高。发病早期，急性胰腺炎的严重程度多与脏器功能不全有关，所谓重症胰腺炎指的是伴有脏器功能不全的胰腺炎1，2。因此，器官功能支持和保护已成为急性胰腺炎治疗的重点。 1诱发脏器功能不全的因素急性胰腺炎器官功能不全的诱发因素很多。以往认为酶原在胰腺内激活引起胰腺

2、组织自身消化，产生大量胰蛋白酶、弹性硬蛋白酶及磷脂酶A等导致多器官功能不全。但临床研究表明器官功能不全的发生、发展与胰酶变化无明显相关性，器官功能不全多发生在血中胰酶趋于正常、胰腺内酶原活化减少的时期。尸检中常发现胰腺坏死、出血不明显却伴有重要脏器功能不全的病例，因此有人对胰酶是造成胰腺炎进展和脏器功能不全发生的原因提出异议。此外，血液中存在着大量蛋白酶抑制剂，对激活的蛋白酶有灭活作用，而且胰酶多在碱性环境下起作用，在血液和组织等中性或偏酸性环境中其作用可迅速减弱。近年来，人们发现了许多与胰腺炎病程进展有关的因素，其中炎性介质、细胞因子等诱发中性粒细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞过度激活，引起的全

3、身性炎症反应是一重要原因3，4。2急性胰腺炎时高细胞因子血症研究显示5发病早期胰腺腺泡细胞可以产生、释放肿瘤坏死因子（TNF），同时局部组织中被激活的单核巨噬细胞也可产生大量的TNF和白介素1（IL-1）。Heath等报告6IL-6是胰腺炎时最早出现的细胞因子，发病初期即迅速增加，其后血清C反应蛋白才开始增高。Gross7的实验提示IL-8也是胰腺炎发病过程中的一个重要细胞因子，与疾病的严重程度相关。细胞因子作为机体防御的重要环节，在局部受到损伤时，向全身传递信息，调控全身的防御反应。但当机体产生过多的细胞因子形成高细胞因子血症时，反而会导致组织器官的损害。3高细胞因子血症导致中性粒细胞在重要

4、脏器积聚早在1985年Gamble8就发现TNF可明显促进中性粒细胞在血管内皮细胞上的附着，Bevilacqua9将IL-1与内皮细胞预处理4h，使中性粒细胞与血管内皮细胞的结合显著增加。Goldblum10的实验显示体内注射IL-1后3h，肺泡壁的中性粒细胞明显增多。以上研究表明，细胞因子可促进中性粒细胞与血管内皮附着，经过组织间隙进入到组织内，并在相应的重要脏器聚积，此时这些聚积的中性粒细胞并不直接损害周围的组织。Jaeschke等在肝脏缺血再灌注的实验中，也发现再灌注后肝脏内聚积的中性粒细胞并不引起肝组织损害，还需要一定的诱发因素11。4细胞因子再诱导与器官功能不全第二次攻击理论Same

5、hima等12发现，Caerulein诱导的轻型胰腺炎大鼠腹腔巨噬细胞产生的TNF明显高于对照组，但血中TNF水平却很低，此时如果再给予LPS，则血中的TNF含量显著增高，且肝组织损伤程度、血液生化指标均明显恶化，死亡率达50%。因此认为胰腺炎发病后腹腔巨噬细胞呈致敏状态，当再次受到感染等刺激时，导致过度激活而引起组织损伤。体外实验13显示将正常肝脏细胞与激活的中性粒细胞混合培养后，再次给予细胞因子刺激，也会产生与体内相同的反应。Sugita等14发现给予LPS后，重症胰腺炎大鼠的IL-8水平显著升高，同时肺损害程度明显高于对照组。根据近年的研究结果，Ogawa提出了急性重症胰腺炎时多器官功能

6、不全的二次攻击理论：急性胰腺炎发作初期，胰酶激活，胰腺组织破坏，可直接或通过激活单核巨噬细胞系统产生高细胞因子血症，做为机体的防御机制，诱导中性粒细胞在胰腺组织、肺、肝脏等重要脏器聚集。如果这个阶段出现感染、休克、低氧血症等情况，使单核巨噬细胞再度激活，释放大量的细胞因子，触发已激活的聚集在重要脏器的中性粒细胞产生中性弹性蛋白酶、氧自由基等，损伤组织结构蛋白，引起脏器功能不全。脏器的损害又会进一步诱导新的细胞因子产生，导致更多脏器功能障碍15。5拮抗细胞因子在胰腺炎治疗的意义长期以来，胰腺炎的治疗重点主要是减轻胰腺组织的消化破坏，但效果不佳。近年来，随着发病机制研究的深入，拮抗细胞因子，减轻全

7、身性炎症反应，保护器官功能已成为胰腺炎治疗研究的热点。从理论上讲抑制细胞因子血症，减轻脏器损害的方法很多，包括抑制巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞等产生细胞因子；灭活、清除已产生的细胞因子，近年来不少研究者试通过灭活、拮抗或清除细胞因子，达到保护脏器功能的目的，如应用抗TNF抗体、IL-1受体拮抗剂治疗胰腺炎，但细胞因子间的相互作用是极其复杂的网络系统，因此，灭活或清除某一因子无法取得满意结果；阻断杀伤细胞内的信号传递，但由于缺乏特异性，目前研究不多；抑制杀伤细胞产生的活性物质。Guo16、Wang17等采用拮抗中性粒细胞或巨噬细胞释放的活性物质，如弹性蛋白酶和氧自由基等可明显减轻肺、肝等脏器的出血

8、、损伤。此外，抑制血小板活化因子也取得了积极的效果18。1998年Denham19，20提出的细胞因子拮抗剂转基因技术也为胰腺炎治疗开阔了新的思路。作者单位：100053北京，首都医科大学宣武医院普通外科参考文献1中华医学会外科学会胰腺外科学组重症胰腺炎临床诊断及分级标准中华外科杂志，1991，29：4962Bradley El Aclinically based classification system from acute pancreatitisArch Surg，1993，128：5863Banerjee Ak，Galloway SW，Kingsmorth ANExperimenta

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