临床流行病学绪论

1、临床流行病学临床流行病学 教材：临床流行病学供研究生用人民卫生出版社主审李立明主编黄悦勤 学时：次6学时54学时第一章第一章 绪论绪论 临床流行病学临床流行病学是是2020世纪世纪7070年代后期在临年代后期在临床医学领域发展起来的新兴学科。床医学领域发展起来的新兴学科。它是一门研究临床医学的方法学，采用它是一门研究临床医学的方法学，采用现代现代流行病学流行病学及及生物统计学生物统计学原理和方法来改原理和方法来改善临床科研和临床工作。善临床科研和临床工作。 统计学是在相对有限的样本数据上，对统计学是在相对有限的样本数据上，对特定的随机现象作推断的学科特定的随机现象作推断的学科 数理统计学和应用

2、统计学生物统计学数理统计学和应用统计学生物统计学 流行病学是研究人群中疾病与健康状流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学及促进健康的策略和措施的科学 流行病学是研究流行病学是研究中疾病与健康中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学疾病及促进健康的策略和措施的科学研究对象研究对象 流行病学是研究人群中流行病学是研究人群中的分布及其影响因素，并研究的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的防制疾病及促进健康的策略和措施

3、的科学科学研究内容研究内容 流行病学是研究人群中疾病与健康状流行病学是研究人群中疾病与健康状况的况的及其及其，并研究，并研究的科学的科学研究任务研究任务找出原因找出原因提供措施提供措施揭示现象揭示现象流行流行分布分布原因原因影响因素影响因素策略策略措施措施描述流行描述流行病学方法病学方法分析流行分析流行病学方法病学方法实验流行实验流行病学方法病学方法什么是流行病学 人群人群 病因病因- -影响因素影响因素 分布分布临床流行病学的研究对象是临床流行病学的研究对象是病人及病人及其群体其群体：临流的研究对象是以个体病例为：临流的研究对象是以个体病例为基础，并扩大到相应的患病群体；由医院基础，并扩大到

4、相应的患病群体；由医院内的个体病人诊治扩大到社会人群的防治，内的个体病人诊治扩大到社会人群的防治，此系本学科此系本学科“流行病学流行病学”的特征。的特征。临床流行病学从患病群体的角度，临床流行病学从患病群体的角度，通过严谨的设计通过严谨的设计(design) (design) 、测量、测量（measurementmeasurement）和评价）和评价(evaluation)(evaluation)，即即DMEDME，探讨疾病的病因、诊治、预防和，探讨疾病的病因、诊治、预防和预后等规律，并为临床决策提供科学的证预后等规律，并为临床决策提供科学的证据。据。 临床流行病学发展简史临床流行病学发展简史

5、 一、国际临床流行病学网的建立和发展一、国际临床流行病学网的建立和发展 19381938John PaulJohn Paul 20 20世纪世纪7070年代年代1982(1982(国际临床流行病学网建立国际临床流行病学网建立); ); 学科定位是解释和观察临床问题的方法学学科定位是解释和观察临床问题的方法学; ; 研究对象是病人群体；研究对象是病人群体； 关心的是病人群体中临床事件的概率变化关心的是病人群体中临床事件的概率变化, ,并以完整的人并以完整的人体为统计单位体为统计单位, ,以突出其宏观研究临床问题的学科特点以突出其宏观研究临床问题的学科特点. . 二、我国临床流行病学学科的建立与发

6、展二、我国临床流行病学学科的建立与发展 1980; 1983(第一次全国第一次全国DME学习班学习班); 1989(建立中国临床流行病学网建立中国临床流行病学网); 1993(成立中华医学会临床流行病学学会成立中华医学会临床流行病学学会); 1999原华西医大建立了亚洲第一个原华西医大建立了亚洲第一个Cochrane中心中心 临床流行病学的研究任务临床流行病学的研究任务 疾病诊断疾病诊断 疗效评价疗效评价 探讨病因探讨病因 临床决策分析临床决策分析 循证医学循证医学 其他方面其他方面为什么评价医学诊断很重要？为什么评价医学诊断很重要？ 诊断要花钱；诊断要花钱； 现在有了越来越多的诊断方法，特别

7、是商业现在有了越来越多的诊断方法，特别是商业推销很多诊断方法；推销很多诊断方法； 诊断可能带来害处；诊断可能带来害处； 诊断可能得到错误的结果诊断可能得到错误的结果 可能暴露个人的隐私、丢掉保险等。可能暴露个人的隐私、丢掉保险等。一个诊断方法需要具备：一个诊断方法需要具备： 准确准确 可重复性好可重复性好 容易被接受容易被接受 价格低廉价格低廉 对临床决策有效对临床决策有效 帮助病人得到好的临床结局帮助病人得到好的临床结局一个诊断方法需要具备：一个诊断方法需要具备： 准确准确敏感性、特异性敏感性、特异性 可重复性好可重复性好一致性比例；一致性比例；Kappa系数系数 容易被接受容易被接受发生不

8、良反应比例、接受检查者比例发生不良反应比例、接受检查者比例 价格低廉价格低廉费用均数费用均数 对临床决策有效对临床决策有效诊断收益、检查前、后临床决策对比研究诊断收益、检查前、后临床决策对比研究 帮助病人得到好的临床结局帮助病人得到好的临床结局相对危险度、风险比值相对危险度、风险比值研究的问题研究的问题 可用的研究设计可用的研究设计 统计指标统计指标* 检查的稳定性如何？检查的稳定性如何？ 横断面横断面/描述性；观察者间和观描述性；观察者间和观察者内、不同实验室间的变异察者内、不同实验室间的变异性性一致性比例；一致性比例；Kappa系数；差系数；差值均数和差值的分布（避免使值均数和差值的分布（

9、避免使用相关系数）用相关系数） 检查的准确性如何？检查的准确性如何？ 横断面研究、病例横断面研究、病例-对照研究或对照研究或者队列观察，将检查结果与者队列观察，将检查结果与“金标准金标准”比较比较 敏感性、特异性、阳性和阴性敏感性、特异性、阳性和阴性预告值、预告值、ROC曲线、概率比等曲线、概率比等 检查结果在多大程检查结果在多大程度上影响临床决策？度上影响临床决策？ 诊断收益研究、检查前、后临诊断收益研究、检查前、后临床决策对比研究床决策对比研究 检出异常者比例、不一致结果检出异常者比例、不一致结果比例、检查后临床决策改变比比例、检查后临床决策改变比例、每检出一例异常的费用、例、每检出一例异

10、常的费用、每改变一次决策的费用等每改变一次决策的费用等 检查的费用、危险、检查的费用、危险、接受性如何？接受性如何？ 前瞻性或回顾性研究前瞻性或回顾性研究 费用均数、发生不良反应比例、费用均数、发生不良反应比例、接受检查者比例等接受检查者比例等检查是否改善了临检查是否改善了临床结局或有不良临床结局或有不良临床结局床结局 随机对照临床试验；前瞻性研随机对照临床试验；前瞻性研究；病例对照研究：是否进行究；病例对照研究：是否进行检查做解释变量；结局指标可检查做解释变量；结局指标可以选择发病、死亡、疾病费用以选择发病、死亡、疾病费用或治疗费用等或治疗费用等 比值比、相对危险度、风险比比值比、相对危险度

11、、风险比值（值（hazard ratios）、）、Number needed to treat，良好，良好/不良结不良结局事件发生率比或比值局事件发生率比或比值 经验医学的作用 人类在与疾病的斗争中不断积累经验，使医学得到发展。 祖国的传统医学保证了华夏民族的繁衍生长医学经验积累的困难经验积累需要很长时间槽粕混入精华之中一个典型的经验医学存在问题 1。只有一例 2。没有控制其他因素 3。没有经过SFDA批准就上市广泛应用的方法不一定有效1. 间歇性正压氧呼吸治疗COPD。 (没什么用）2. 紫草根预防麻疹。 （无用）有些广泛应用的方法有害1. 早产儿高浓度氧治疗。 (有害）2. 抗心率不齐药用

12、于心肌梗塞后病人。 (有害）3. 他汀类药物 （横纹肌溶解）4. Aspirin ? 。经验医学局限性的原因1. 机体受到外在和内在因素的影响 （同样疗法对不同病人的疗效不同）。2. 某些疾病的自愈倾向。3. 季节变动对某些疾病的影响。 4. 评价的主观、偏性。（医生和病人）5. 心理作用怎样解决经验医学局限性怎样进行科学的疗效评价临床试验病人随机分组进行对比 对比条件相同盲法比较源源人人群群合合格格者者不不合合格格者者不愿意不愿意参加者参加者愿意参愿意参加者加者随机分配随机分配治疗组治疗组对照组对照组随访随访随访随访比较结果比较结果随机临床试验随机临床试验病因研究的过程 描述性研究 (三间分

13、布，常规资料，临床) 形成假设 检验假设 (分析性研究和实验性研究) 病因推断 病因研究实例 1951-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。一、描述性研究 1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明显增加。1961年开始怀疑与反应停有关。国 家反应停销售量(公斤)短肢畸形例数奥地利2078比利时25826英 国5769349荷 兰14025挪 威6011葡萄牙372瑞 士1136德 国300995000二、病例对照研究服用反

14、应停史畸形儿的母亲对 照合 计有34(68.0%)2(2.2%)36无1688104合计5090140X2=69.40, P0.001, OR=93.5病例对照研究病例对照研究病例组病例组对照组对照组回顾暴露历史回顾暴露历史回顾暴露历史回顾暴露历史比较暴露历史比较暴露历史下结论下结论三、队列研究孕妇使用反应停史患肢体缺陷的儿童数无肢体缺陷的儿童数合计发病率(%)怀孕后0-8周用过10142442早期未用过5121,43421,4850.24RR=175, AR=41.76%队列研究队列研究暴露组暴露组不暴露组不暴露组随访随访随访随访比较结局比较结局 1961年12月后西德市场停止出售反应停，从

15、1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子 反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法 所谓所谓决策决策就是为达到同一目标在众多可就是为达到同一目标在众多可以采取的方案中选择最佳方案。以采取的方案中选择最佳方案。 临床医生经常为病人的诊断、治疗作出临床医生经常为病人的诊断、治疗作出决定。这些临床决定亦即决定。这些临床决定亦即临床决策临床决策。决策分析的基本步骤有以下四步：决策分析的基本步骤有以下四步：1.1.供临床选择的诊治方法有时很多，此时供临床选择的诊治方法有时很多，此时要筛除一些要筛除一些“

16、劣劣”的决策，有利于下一的决策，有利于下一步的分析。步的分析。2.2.确定各决策可能的后果，并设置各种后确定各决策可能的后果，并设置各种后果发生的概率。果发生的概率。3.3.确定决策人的偏爱，并对效用赋值。确定决策人的偏爱，并对效用赋值。4.4.在以上三步基础上去选择决策人最满意在以上三步基础上去选择决策人最满意的决策，即期望效用最大的决策。的决策，即期望效用最大的决策。 胰腺癌常常难以在疾病的早期作出诊断，当发现时癌胰腺癌常常难以在疾病的早期作出诊断，当发现时癌肿已有转移，患者多在短期内死亡。肿已有转移，患者多在短期内死亡。 最可能患胰腺癌者包括最可能患胰腺癌者包括4040岁以上，中腹部疼痛

17、持续岁以上，中腹部疼痛持续1 13 3周的人。假设这类人中胰腺癌的发生率为周的人。假设这类人中胰腺癌的发生率为1.21.2。 如有一种不冒什么风险的早期诊断方法对胰腺癌的检如有一种不冒什么风险的早期诊断方法对胰腺癌的检出率为出率为8080（敏感度），但对有类似症状的非胰腺癌（敏感度），但对有类似症状的非胰腺癌患者的假阳性率为患者的假阳性率为5 5，用此法诊断确诊的胰腺癌患者，用此法诊断确诊的胰腺癌患者手术死亡率为手术死亡率为1010，治愈率为，治愈率为4545。 根据上述疾病概率，诊断概率和死亡、治根据上述疾病概率，诊断概率和死亡、治愈概率，如对愈概率，如对10001000人进行诊断、治疗，其

18、人进行诊断、治疗，其所获得的益处，是否比不进行诊断检查和所获得的益处，是否比不进行诊断检查和手术更大？手术更大？ 可以用一个决策树进行分析比较。可以用一个决策树进行分析比较。 对疑似胰腺癌患者的诊断决策树（对疑似胰腺癌患者的诊断决策树（Lowenthal.1976）这类人中胰腺癌的发生率为这类人中胰腺癌的发生率为1.2早期诊断方法对胰腺癌的检出率为早期诊断方法对胰腺癌的检出率为80（敏感度），但对有类似症状的非胰腺癌患（敏感度），但对有类似症状的非胰腺癌患者的假阳性率为者的假阳性率为5，用此法诊断确诊的胰腺癌患者手术死亡率为，用此法诊断确诊的胰腺癌患者手术死亡率为10，治愈率为，治愈率为45。

19、 从以上决策树可见，不作该项检查的死亡从以上决策树可见，不作该项检查的死亡者为者为1212例，均为胰腺癌病人。例，均为胰腺癌病人。 用该项检查后死亡用该项检查后死亡12.512.5人，其中有人，其中有5 5例为非例为非胰腺癌病人。胰腺癌病人。 检查使检查使4444例非胰腺癌患者的胰腺功能因手例非胰腺癌患者的胰腺功能因手术而可能受到损害。术而可能受到损害。 因此这项检查对病人是弊大于利，不宜使因此这项检查对病人是弊大于利，不宜使用。用。 循证医学产生的背景 随机对照临床试验的发展和应用RANDOMIZED CONTROLLED CLINICAL TRIALS， RCT 1948: 世界上第一个R

20、CT诞生 1950年代: 方法学上进一步完善 1960年代: 开始应用于临床各个学科 1970年代: 已完成大量随机临床试验 1972年英国流行病学家Archie Cochrane（1909-1988）指出整个医学界忽视了临床研究成果的总结和应用， 呼吁医学界应系统地总结和传播RCT的证据，将其用于指导临床实践，提高医疗卫生服务的质量和效率。 回应：英国卫生部与WHO联手，以产科为试点，开始收集和总结。 发现：英国医生Iain Chalmers 经过10年的努力，1989年完成，在产科使用的226种方法， 经临床试验证明: 20% 有效的，即疗效大于副作用 30% 有害或疗效可疑 50% 缺乏

21、高质量的研究证据 无效干预措施典型实例从上世纪50年代起，医学教科书均推荐利多卡因为心肌梗塞后各类室性心律失常的首选药（见下）。从60年代到90年代的9个随机对照试验8745人的研究结果证明，该治疗无效甚至可能是有害的。陈敏章主编张继平主编中华内科学临床内科学人民卫生出版社天津科学技术出版社1999版第947-5页1999年版第1376页 延误有效干预措施使用的典型实例延误有效干预措施使用的典型实例链激酶治疗急性心肌梗塞链激酶治疗急性心肌梗塞: 延迟使用延迟使用20-30年年时间时间RCT数病人数无效的概率教科书数病人数无效的概率教科书70年代年代: 6 2540 小于小于1/百无推荐百无推荐

22、/试用试用80年代中年代中: 12 6125 小于小于1/千无推荐千无推荐/试用试用80年代末年代末: 15 21059 小于小于1/万偶有推荐万偶有推荐90年代年代: 19 48154 小于小于1/十万仍有无推荐十万仍有无推荐“ 在十年内，你们现在学习的知识有一半会证明是错误的，更在十年内，你们现在学习的知识有一半会证明是错误的，更糟糕的是我们不知道哪一半是错的。糟糕的是我们不知道哪一半是错的。”( Sydney Burwell)这些研究的重要启示这些研究的重要启示这些研究的重要启示这些研究的重要启示 实践经验和理性推理是不完全可靠的。医学干预，不管新旧，都应接受严格的临床评估。 我们应有意

23、识地、积极地和系统地采取措施，淘汰医学实践中无效的干预措施，并防止新的无效措施引入医学实践。 所有医学实践的决策都应基于严格的研究证据之上。 循证医学的循证医学的定义定义 循证医学是指认真、明确和明智地应用循证医学是指认真、明确和明智地应用现有的现有的最好证据最好证据，同时结合，同时结合医生的个人医生的个人专业技能和临床经验专业技能和临床经验，考虑，考虑患者的愿望患者的愿望，对患者作出医疗决策。对患者作出医疗决策。证据及其质量证据及其质量是循证医学的关键。循证医学证据的分类依据按质量和可靠程度大体可分为以下五级(可靠性依此降低)：一级一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后

24、所作的系统评价或Meta分析；二级二级：单个的样本量足够的随机对照试验结果；三级三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究；四级四级：无对照的系列病例观察；五级五级：专家意见或基于生理、病理生理和基础研究的证据。COPD稳定期病人维持治疗的稳定期病人维持治疗的循证临床决策循证临床决策 循证决策：长期家庭氧疗 病例：例岁的妇女患慢性阻塞性肺疾病（）并不断加重年。病人的静息动脉血气分析显示动脉血氧饱和度（）为。病人询问长期氧疗是否有益？对病人的循证治疗主要分为四步对病人的循证治疗主要分为四步提出问题寻找证据评价证据应用证据 步骤一、提出问题。有中度低氧血症（即为）的病人是否应该在家中持续接受氧疗？

25、步骤二、寻找证据。带着问题，医师在 的系统回顾数据库找到一项有关家庭氧疗的评价研究。主要情况介绍如下： 家庭氧疗已经成为低氧血症病人的重要治疗方式之一。为了确定家庭氧疗对病人生存率和生活质量的影响，研究者进行了该评价分析。 研究者利用 登记和检索词“家庭氧疗”检索了随机对照临床试验（）。选择标准为：纳入患有低氧血症和的病人，对长期家庭氧疗与对照治疗进行比较的。由名研究人员独立审查和整理资料。 共检索到项。 有项临床试验，在夜间低的轻中度病人中研究了夜间氧疗的效果，这项研究的资料进行了汇总。 另项临床试验，在研究设计和病人选择标准方面存在差异，因此未进行汇总。 项研究对持续氧疗与夜间氧疗进行比较

26、，结果表明，个月后，持续氧疗者死亡率出现显著改善（比值比为，可信区间为）。 项研究对家庭氧疗与没有氧疗进行比较，结果表明，接受氧疗病人的年死亡率出现显著改善（比值比为，为）。 项研究在夜间低的病人中对夜间氧疗与没有氧疗进行比较，结果表明，在接受治疗与没有治疗的病人之间，死亡率没有差异。 项研究在中度低氧血症的病人中对长期氧疗与没有氧疗进行了比较，在随访了年后，未观察到对生存率的影响。 在年进行了一次检索，未发现其他新研究可被纳入这项评价分析中。 评价者结论： 在部分严重低氧血症（即 ）的病人中，长期氧疗可提高生存率，但在中度低氧血症或只有夜间动脉氧饱和度低的病人中，长期氧疗似乎不能提高生存率。

27、 步骤三、评价证据。美国纽约州立大学北部医科大学的博士对上述回顾性研究进行了评论，内容如下。 严重低氧血症的病人有持续氧疗指征。在静息条件下呼吸室内空气时，动脉血氧分压（）在 以下或低于的病人都应接受氧疗。 根据这项回顾性研究的结果，医师应该保持警觉，确保给的病人进行长期氧疗。 这项研究中的一项临床试验确定，在 的病人中，长期持续氧疗与夜间氧疗相比，前者显著降低个月死亡率。 另一项临床试验显示，在为 的病人中，接受长期氧疗与接受安慰剂相比，前者可显著提高年生存率。 步骤四、应用证据。在严重低氧血症（即氧饱和度低于或低于 ）的病人中，而不是中度低氧血症或夜间氧饱和度低下的病人中，增加家中长期持续氧疗可以提高生存率。（ ， ） 真实性 指一项研究或观察所作推论的正确及可靠程度，即结果反映观测对象的真实情况； 内部真实性：为正确反映研究人