鼻咽癌非常规分割放射治疗研究进展

1、鼻咽癌非常规分割放射治疗研究进展         【摘要】  超分割放疗因其对晚反应组织相对的“保护”作用，使得在相当的晚反应组织损伤下可给予肿瘤更高的总剂量；而加速放疗则通过缩短总疗程，可以减少肿瘤干细胞在治疗期间的加速再增殖。这一放射生物学的进展为非常规分割放疗的临床应用提供了理论依据。而近十多年来，各种非常规分割放疗模式及其与化疗结合的综合治疗在鼻咽癌病人中进行了较多的临床试验。虽然多数试验样本数不大而且为单中心项目，我们仍可以从中得到如下印象：两维模式下的加速和/或超分割放疗有可能提高局部晚期鼻咽

2、癌的局控率，当结合以DDP为主的同步化疗可能取得生存率的获益。这一获益是以急性放射反应的加重为代价，并有可能增加神经组织后遗症的发生，特别是分割剂量在1.5Gy以上超分割放疗。适形放疗技术的发展使得物理剂量分布可以更适合肿瘤的靶区，大大减少正常组织的受量。应而3-D适形技术上的非常规放疗及综合治疗模式值得我们进一步研究和探讨。 【关键词】  鼻咽肿瘤放射疗法非常规分割超分割鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤，放射治疗是其主要的治疗手段，但常规的放射治疗方案在临床上仍有较高的局部复发率，达15%30%。国内外研究者在常规外照射基础上开展了多种非常规分割放射治疗的临床研究，以期提高局部控制率，从

3、而提高生存率。   1   非常规分割放疗的生物学依据   11   超分割放疗的理论依据   （1）根据放射线对照射组织所产生损伤发生的规律不同，将受照射组织分为早反应组织和晚反应组织，晚反应组织与多数肿瘤相比有着更强的亚致死损伤修复能力，随着单次分割剂量的降低，晚反应组织可耐受更高的物理剂量，从而可以提高肿瘤组织的放疗剂量，有可能转化为较高的肿瘤控制率（tumor control probability, TCP）。（2）处于不同细胞周期的肿瘤细胞对射线的敏感性不同，G2、M期细胞敏感性最强

4、，其次为G1和早S期，晚S期对射线较抗拒1。分割的间期为肿瘤细胞提供了在周期中再分布的时间，增加进入放射敏感期（M期）的机会，达到自身增敏效应。（3）单次分割剂量的降低可以降低肿瘤细胞的氧增强比（OER），从而增强肿瘤内乏氧细胞的放射敏感性。   1.2   加速放疗的理论基础   Million和Zimmerman最早在头颈部肿瘤放疗中发现分段放疗疗效要比连续治疗差，认为克隆源性肿瘤细胞在放疗中的加速再增殖是治疗失败的主要原因。Budhina等进一步研究发现要达到相同的肿瘤控制率，治疗疗程每延长1天，需增加的剂量大约为0.5Gy，认

5、为这增加的剂量用于抵消肿瘤细胞在治疗中的加速再增殖。临床回顾性资料也显示在鼻咽癌分割放疗中,若疗程延长而总剂量不予以调整，肿瘤局控率将下降57，提示在鼻咽癌治疗过程中可能也存在肿瘤细胞加速再增殖现象。因此对于一定的剂量，缩短治疗时间可减少肿瘤细胞在治疗期间的加速增殖，提高肿瘤控制率。而晚反应正常组织若给于足够的亚致死损伤修复时间（一般为6h，神经组织需要更长的时间），则对治疗总时间并不敏感，即治疗时间的缩短并不会增加晚反应组织的放射损伤，因而加速放疗理论上可能提高治疗比。连续加速分割放射治疗是该理论的典型临床应用。   根据采用的策略不同可分为：连续加速超分割放疗，分段加速

6、超分割放疗，同期小野加量加速超分割放疗，后程加速超分割放疗，逐步增量加速超分割放疗等。   2   非常规分割放疗的临床研究   2.1   单纯超分割放疗   Jen等探讨超分割放疗(HFRT)在、期M0（AJCC 1992）初治鼻咽癌中的作用。超分割组（n76）采用1.2Gy，每2次/d，间隔6h，每周治疗5d，鼻咽部肿瘤中位剂量7 810cGy（6 840cGy8 200cGy）；对照组（n134）采用常规分割，2Gy，1次/d，每周5d，肿瘤中位剂量为7 000cGy（6 560cGy8

7、 100cGy）。T13的患者其5年肿瘤局控率在实验组和对照组分别为93.2、86.4，但无统计学意义(P=0.45)。T4亚组局控率分别为 43.5 和 36.9。实验组急性反应（黏膜炎、湿性脱皮）严重，但所有病人均可耐受。而晚期并发症两组相似，均未观察到严重的神经系统损伤。意大利Jereczek102004年报告采用HFRT治疗34例局部晚期鼻咽癌，鼻咽74.4Gy/62次，2年总生存率84%，认为HFRT用于治疗局部晚期患者，局控率明显提高，急性黏膜反应增加，但可以耐受。   22   连续加速超分割放疗   2.3 

8、  分段加速超分割放疗   该方案是由美国麻省总医院Wang CC提出，每天照射2次或3次，1.6Gy/次，5天/周，照射12周后，休息24周再继续加速超分割。1995年Fu KK等12报告了38例晚期头颈肿瘤患者的结果，2年无瘤生存率47%，生存率58%，治疗期间急性反应虽有加重，但尚可耐受。Akimoto T等13通过对52例中晚期头颈肿瘤患者的观察，认为分段14d者比14d者有更高的局部控制率及生存率。Delaney GP等14发现该方法毒副反应明显加重，应对其总剂量、时间间隔及分次技术作进一步研究。国内报告该方案在鼻咽癌的治疗中也表现为疗效延长，肿瘤局控率

9、下降。   2.4   同期小野加量加速超分割放疗   将常规照射技术缩野后追加的肿瘤剂量，在放疗开始时即与初始照射野同步完成，即大野套小野的方法：每天先作大野照射，大野包括肿瘤病灶及周围的亚临床病灶，1.6Gy/次，6h后照射小野，小野仅包括肉眼可见的肿瘤病灶，追加1.5Gy/次，每周5次，总疗程缩短到6周，总剂量提高到74Gy，以期获得治疗增益。胡超苏等15用该方法治疗48例鼻咽癌患者，研究组和常规组的5年局控率分别为100%（24/24）和75.0%(18/24)(P0.05)，5年生存率分别为62.5%和58.3%；虽然研究组

10、的急性黏膜反应明显高于常规组，但能耐受，尚未观察到严重晚期并发症发生。   2.5   后程加速超分割放射治疗   放射生物学研究表明肿瘤加速增殖始于放疗后的34周16，因此将加速照射的时间选择在常规分割放疗的后2周进行，以期获得较好的治疗增益，提高肿瘤局部控制率。而此时早反应组织也可能存在加速增殖，可增加对放疗的耐受性，减少治疗中断的机会。朱小东等17，18对各期鼻咽癌患者进行了分层对比研究，结果显示采用后程加速超分割放射治疗可提高局部肿瘤消退率，明显提高a期（92福州分期）鼻咽癌患者的局部控制率及生存率，但未能显着提高期患者的生存

11、率。而急性反应及严重的晚期并发症研究组并未见显着增加。   白永瑞等19比较了鼻咽癌常规分割与后程加速超分割放射治疗的疗效。3年鼻咽部控制率对照组、研究组分别为88.5%、96%(P=0.03)； 3年总生存率分别为80%、67.2%，无统计学差异(P0.05)。而远处转移发生率分别为17.9%、23.2%（P0.05）。研究组发生度急性黏膜放射反应病例数较对照组多，但两者比较无统计学意义，两组晚期正常组织后遗症发生率相仿。陈晓钟等20研究显示后程加速超分割较常规分割放疗提高了局控率，但没有显示生存率的获益。此后   我国鼻咽癌95%以上属于低分化癌和未

12、分化癌（WHO 、型），容易出现淋巴道及血道转移。由于分化较低，对许多化疗药物有一定的敏感性，同时应用化疗药物也有放疗增敏作用，因而应用化疗对提高疗效可能有一定价值。   3.1   诱导加辅助化疗   胡巧英等32观察了100例、a期（92福州分期）鼻咽癌患者，后程加速超分割放疗联合化疗组先行诱导化疗(博来霉素5mg/m2，第1天；卡铂300mg/m2，第1天，5-Fu 100mg/m2，第13天)，2次化疗间隔2周，化疗后1周行常规放疗至4 000cGy后缩野，继以后程加速超分割治疗(1.5Gy/次，2次/d，间隔时间6h)至鼻咽

13、部肿瘤总量70Gy，于放疗结束后再行辅助化疗2次。常规分割联合的化疗方法相同，鼻咽部总剂量70Gy。结果表明，后程加速超分割放疗联合化疗提高了、a期鼻咽癌的局部控制率及2年无瘤生存率,但后期并发症发生率也相应增加。   3.2   诱导加同步化疗   Lee等34治疗49例局部晚期（累及或邻近神经系统结构），采用加速放疗结合诱导及同步化疗策略。放疗使用三维适形技术，总剂量DT70Gy/35次，6周，2Gy×6次/周，诱导化疗时给予DDP和5-Fu，同步化疗仅给予DDP单药。作者发现该治疗模式的效果令人鼓舞，其3年的局控率、无

14、远处转移率及生存率分别达77%、75%和71%。同时也发现其伴随着较严重的副反应：有92的患者发生度急性放射反应，并有1例患者死于中性粒细胞减少性感染；27的患者存在度及度以上晚期后遗症，其中24%为听力受损或丧失，但无患者出现放射性神经系统损伤。            3.3   同步化疗    Lin等35报告了同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的期研究。入组的63例患者主要为低分化或未分化癌（WHO 、型）。放疗采用加速超分割模式，鼻咽部给予DT

15、72Gy74Gy/45次，6 周。化疗在第一和第五周同步给予，DF方案（DDP 75mg/m2 d15-Fu 1 600mg/m2，连续输注96h）。急性反应比较严重，61的患者出现度黏膜炎，有3例退出治疗， 3例中断治疗达14.5周，另有2例因治疗毒性未能接受第二程化疗。3年的局控率、无远处转移率和总生存率分别为89.1、74.3、73.6，而晚期并发症在可接受范围内。其后Wolden等36比较后程同期小野加量同步DDP单药化疗（100mg/m2，2个周期）与常规放疗的差别。共治疗50例鼻咽癌患者（b AJCC），3年局控率和生存率分别为89、84和74、71，并均达到统计学意义（P=0.0

16、4）。其他几个临床期的研究3739均提示加速超分割同步结合DF方案的化疗在提高晚期鼻咽癌患者局控率、生存率，减少远处转移可能存在一定的优势，而远期严重后遗症并未见显着增加40。   Wang等41于2003年发表了加速放疗结合同步化疗（DF方案）治疗局部晚期鼻咽癌期研究的5年结果。其将416例局部晚期鼻咽癌患者随机分入常规放疗组（CF，n=139，鼻咽部总量DT70Gy76Gy/3538次，77.5周，2Gy×5次/周），加速放疗组（AF，n=138，DT74Gy76Gy/40次，6.5周，1.8Gy1.9Gy×6次/周），同步加速放化疗组 （AFC，n

17、=139，放疗模式同AF，同步每周加用DDP、5-Fu）。CF、AF、AFC三组的5年局部失控率和生存率分别为27.3%、16.7%、3.6%和43.8%、53.6%、57.6%(各组P0.05)。进一步证实加速放疗结合同步化疗和加速放疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效均优于常规放疗，且结合同步化疗更具优势。而急性反应在AF、AFC组更显着，但患者均能耐受。   邓怀慈等42研究也表明超分割放疗同步结合化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效优于单纯超分割放射治疗，其1年和3年生存率研究组高于对照组(分别为96%、67%和73%、43%，P0.05)，5年生存率研究组略高于对照组（43%和33

18、%，P0.05）。   4   小结及展望   放射生物学的进展，使我们认识到常规分割放疗可能并不是治疗初治鼻咽癌最佳的模式。超分割放疗因其对晚反应组织相对的“保护”作用，使得在相当的晚反应组织损伤下可给予肿瘤更高的总剂量；而加速放疗则通过缩短总疗程，尽可能地减少肿瘤细胞在治疗期间的加速再增殖。两者都以急性放射反应的加重为代价，以期提高肿瘤局部控制率，并希望能转化为生存率的获益。前者在众多的临床研究中已得到验证，而后者似乎难以仅靠改变放射治疗时间剂量因子而达到；结合化疗，特别是同步方式给我们提供了新的思路，并在一些常规放疗同步化疗的研

19、究43，44中得到了证实。我们可以认为加速和/或超分割放疗有可能提高局部晚期鼻咽癌的局控率，当结合以DDP为主的同步化疗可能取得生存率的获益。但由于缺乏大样本、多中心的随机临床研究，目前的结论并不十分可靠。同时，我们也必须清醒地认识到神经组织与其他正常晚反应组织有所不同，6小时的放疗间隔似乎难以完成损伤的修复。加速超分割放疗有可能增加神经组织后遗症的发生率，特别是分割剂量在1.5Gy以上的每天多次治疗模式25，45，46。   目前的研究多数是以传统两维放射技术为基础的，而适形放疗技术的发展使得物理剂量分布可以更适合肿瘤靶区，大大减少正常组织的受量。三维适形技术基础上的时间

20、剂量因子改变的研究及结合化疗、生物靶向治疗可能为我们提供新的思路和方法。【参考文献】  1 Terasima T,Tolmach LJ. Variations in several responses of HeLa cells to x-irradiation during the division cycleJ. Biophys J, 1963,3:11-33.Palcic B,Skarsgard LD. Reduced oxgen enhancement ratio at low doses of ionizing radiationJ. Radiat Res, 1984,10

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