肝硬化病人肝移植围术期循环与内脏器官灌注的变化

1、肝硬化病人肝移植围术期循环与内脏器官灌注的变化窦云凌 黄文起 荣健 徐康清 萧亮灿 莫利求 陈宇中山大学附属第一医院麻醉科 广州，510080 摘要 目的 研究肝硬化病人进行肝移植手术时无肝期不使用静脉转流（NVVB），围术期血流动力学与内脏器官灌注的变化。 方法 前瞻法研究中山大学附属第一医院在2003年3月至2004年12月期间行同种异体原位肝移植手术的成年肝硬化病例42例，观察围术期血流动力学指标、张力计胃管指标的变化，通过计算跨内脏循环血乳酸差值即以门静脉与桡动脉血乳酸差值评估内脏代谢与灌注。血流动力学指标包括：平均动脉压（MAP），平均肺动脉压（MPAP）。肺动脉楔压(PCWP),心

2、排指数（CI），全身血管阻力指数（SVRI），肺血管阻力指数（PVRI）。张力计胃管监测指标包括：粘膜pH值（pHi）与粘膜与动脉血二氧化碳分压差值（Pg-PaCO2）。结果 1、无肝期MAP、MPAP、PCWP与CI均下降，SVRI与PVRI均上升，变化有统计学意义（P<0.05）,阻断开放后逐渐恢复至术前水平。2、无肝期pHi下降与Pg-PaCO2增大，与麻醉后水平相比均有统计学差异（P<0.05）,新肝早期二者仍呈有意义的变化(P<0.05),但新肝期30分钟后恢复正常直至术毕。3、无肝期末门静脉血血乳酸水平低于同期桡动脉血血乳酸水平，差异有统计学意义（P<0.0

3、5）。结论 肝硬化肝移植病人无肝期不使用静脉转流血流动力学在适当监测和处理下仍可维持稳定，胃粘膜在无肝期和新肝早期可能有缺血，但整体内脏器官灌注良好。关键词 肝硬化； 肝移植； 血流动力学； 内脏灌注 动物实验猪肠静脉回流50min阻断模型发现小肠绒毛、腺体均有损伤，但未能引起明显内毒素移位1，临床肝移植病人中多有高乳酸血症2，提示可能存在局部无氧代谢。循环系统对低血容量的基本反应是重新分布血流优先给心、脑等重要器官，这可能会导致内脏器官缺血，胃肠粘膜屏障损伤，继发细菌、炎性介质、内毒素移位而导致多器官功能的衰竭。NVVB的临床肝移植病人围术期内脏代谢情况及胃肠粘膜有无缺血损伤？问题的回答有助

4、于为无肝期是否使用静脉转流提供依据。资料和方法研究病例 前瞻性观察42例于我院在2003年3月至2004年12月期间行同种异体原位肝移植手术的病人，入选病例全部为成年肝硬化病人，其中肝癌（合并或未合并肝炎）肝硬化34例，乙型肝炎合并肝硬化8例。肝功能Child 分级1级15例，2级19例，3级6例，4级2例。病例中男性30人，女性12人，平均年龄42.2岁（42.2±10.2），平均体重63.8千克（63.8±6.9），平均身高169.3厘米（169.3±5.2）。 麻醉与管理 所有病例的麻醉与术中管理策略相同，由同一组医生完成。麻醉前用药为鲁米那100mg与阿托

5、品0.5mg于术前半小时肌注。麻醉方法为静吸复合全麻。诱导用药为异丙酚2mg.kg-1，维库溴铵0.1mg .kg-1，芬太尼4µg.kg-1。全麻维持用药为异氟醚1%-1.5%浓度吸入，芬太尼50µg与维库溴铵2mg间断静脉注射。术中全部非血浆、血小板液体经加温38后输入（Astotherm plus电加热器），下肢覆盖保温充气毯41加温（Bair Hugger Model 505）。移植肝与受体进行血管吻合时使用600ml新鲜冰冻血浆冲洗UW保存液。液体输入晶胶比例为1-1.5：1，维持术中中心静脉压在5-12mmHg之间。晶体液选用乳酸林格氏液，（浙江济民制药公司），

6、胶体液选用人血白蛋白（Behring）与6%贺斯液（6%Hes，200/0.5，Fresenius Fabi）。血细胞制品输入标准为维持血球压积在30-35%，血红蛋白浓度在100g-120g/L之间，血浆与血小板输入以血栓弹力图为指导（TEG）。进入新肝期前静脉滴注氯化钙2g及围术期根据测定结果适时补充氯化钙维持血浆离子钙水平正常。进入新肝期前静脉滴注5%碳酸氢钠250ml，在围术期根据血气分析结果适时使用碳酸氢钠并通过调节呼吸参数控制呼气末二氧化碳分压在35-40mmHg之间，使动脉血pH值与减缺失值（BE）正常。所有病人持续泵注多巴胺2-5µg·kg-1·m

7、in-1，在无肝期增大到5-8µg·kg-1·min-1，无肝期及新肝期必要时复合使用去甲肾上腺素0.05-0.15µg·kg-1·min-1，新肝期刚开始时使用肾上腺素20µg分次注射，尽量使围术期平均动脉压在70mmHg以上。手术开始至进入新肝期持续泵注速尿200mg，新肝期20分钟内无尿者使用20%甘露醇250ml。 仪器与监测指标 所有病人气管插管后，接西门子（Siemens Servo Ventilator 900c）麻醉呼吸机，吸氧浓度40%-60%，经左桡动脉穿刺放置动脉套管针，接惠普多功能监测仪（Hewlet

8、t Packard Agilent）测压。经右颈内静脉放置7F Swan-Ganz漂浮导管（Biosensors international）做监测用。经右锁骨下静脉放置8.5F双腔静脉导管做快速扩容使用。经鼻放置14F张力计胃管（Datex-Ohmeda）至胃大弯外，术中由手术医生确认张力计胃管位置准确。连续空气胃张力测定仪模块与Datex-Ohmeda多功能监测仪连接。放置胃管前，静脉使用潘妥洛克（Pantoloc）40mg。分别在以下时间点行各监测指标测定：T0，麻醉后即手术前；T1，麻醉后30分钟；T2，无肝期后10分钟；T3，无肝期后30分钟；T4，新肝期后10分钟；T5，新肝期后3

9、0分钟；T6，术毕。测定内容包括由左桡动脉抽血0.5ml，做动脉血气分析（EG7+，AbbottiSTAT）。记录每一时间点的平均动脉压（MAP）、平均肺动脉压（MPAP）、肺动脉楔压（PCWP）。并计算全身血管阻力指数（SVRI）与肺血管阻力指数（PVRI）。记录相应时间点的胃粘膜桡动脉血二氧化碳分压差值（Pg-PaCO2）与胃粘膜pH值（pHi）。门静脉开放前由外科医生从门静脉抽血取样，并同时由桡动脉抽血，各使用1ml血标本同时做血乳酸浓度测定（干片法Vitro950）。 手术方法 全部为改良背驮式，即无肝期门静脉与下腔静脉完全阻断，供、受体下腔静脉进行侧-侧吻合。无肝期平均阻断时间为41

10、（35-45）分钟。 统计方法 采用SPSS 11.0统计软件包。所有计量资料均以均数土标准差（X±S）表示，不同时间点的均数比较采用one-way ANOVA方差分析，门静脉血与桡动脉血乳酸差值比较采用one-way simple T检验。P<0.05认为有统计学差异。结果 42例进入研究的肝移植病人手术中无心功能衰竭、大出血或其它严重并发症发生。术后5例病人有肾功能损害表现，但只有2例需要透析，且这2例病人在并发其它器官衰竭后均死亡，二者均是再次肝移植病人。有2例病人手术后发生胆道并发症，另有1例术后第二天发生肝动脉狭窄，这3例并发症均在出院前得到了治疗。一、围术期血流动力

11、学变化见表1。表1 42例病人围术期血流动力学的变化*（ X± S）MAP(mmHg)MPAP(mmHg)PCWP(mmHg)CI(L·min-1·m-2)SVRI(dyne·s-1·cm-5)PVRI(dyne·s-1·cm-5)T0 79.6±14.7 19.6±7.8 13.4±6.7 4.26±1.04 1039.8±352.3 87.80±50.2T1 88.0±15.0 15.6±4.7 11.6±4.2 5.70±

12、;1.6 1956.6±394.4 97.8±61.8T2 74.4±17.6 11.4±2.6 8.0±3.2 2.33±0.89 2455.0±542.6 103.2±62.4T3 70.4±12.4 13.8±2.9 9.8±4.5 3.18±1.36 1726.4±640.6 97.2±73.5T4 83.2±19.8 24.2±5.9 17.6±3.8 6.11±1.94 855.8±581.2

13、87.4±51.8T5 72.6±8.2 20.6±5.8 13.0±2.9 6.60±2.40 733.4±267.0 85.6±62.1T6 75.7±15.0 18.0±6.5 11.4±5.9 5.18±2.50 885.8±349.8 95.7±64.5与T0比，P0.05 结果表明：T2点，即无肝期后10min后，平均动脉压、肺动脉压、肺动脉楔压、与心排指数均下降，而全身血管阻力指数与肺血管阻力指数均升高。无肝期后30min时，除平均动脉压继续下降外，其

14、他指标与基础值相比虽然仍有统计学差异，但变化幅度减小。进入新肝期后早期T4点，平均肺动脉压、肺动脉楔压、与心排指数均比基础值明显升高，从新肝期后30min到T6点术毕时，所有指标恢复至麻醉后水平。二、42例病人使用张力计胃管监测到的围术期pHi，PgPaCO2及动脉血pHa变化见表2。表2 42例病人围术期张力计胃管监测与动脉血pH结果（X± S）pHi Pg-PaCO2(KPa) pHaT0 7.40±0.11 0.50±0.51 7.43±0.08T1 7.38±0.07 0.22±0.38 7.40±0.06T2 7.

15、21±0.05 1.68±0.65 7.36±0.05 T3 7.25±0.06 1.60±0.54 7.31±0.05T4 7.21±0.05 1.54±0.01* 7.25±0.03T5 7.34±0.02 0.32±0.22 7.36±0.02 T6 7.34±0.05 0.30±0.34 7.35±0.07 与T0比，P0.05，*T4与T2相比，P0.05结果表明：无肝期十分钟后，pHi显著下降与Pg-PaCO2显著升高，无肝期三十分钟

16、后，二者仍表现同样趋势的变化，但变化幅度减小。新肝期后10min pHi 与动脉血pH值均明显下降，尽管Pg-PaCO2差值仍高于基础值，但与无肝期10min相比下降。 三、无肝期末门静脉开放前36例病人（6例病人因手术原因未取到门静脉血）同期门静血与桡动脉血乳酸测定结果见表3。表3门静脉血乳酸浓度及动脉血同期乳酸浓度结果（X±S）门静脉血乳酸值 5.66±1.84(mmol/L)桡动脉血乳酸值 6.25±2.02(mmol/L) 结果表明：无肝期末，门静脉血乳酸浓度低于同期动脉血乳酸浓度，达到统计学差异，所有36个病人的测定结果均为同一趋势。讨 论 由表1 T0

17、时间点看，42个病人的心排指数（CI）均数高于正常值范围，全身血管阻力指数低于正常范围，但无一例病人伴有术前心功能不全表现。由于肝脏的中心代谢地位，肝功能衰竭病人多伴有其它脏器受累表现，在循环系统，肝硬化病人多伴有高动力循环状态，即心排量增高与全身血管阻力下降，这种与肝硬化同时发生的心脏功能不良最近被命名为“肝硬化性心肌病”3，临床上这些病人表现出水、钠猪留与心肌劳损，显示具有潜在的发生心衰的可能性，尚没有特异性的治疗措施。42 例病人在无肝期后10分钟（T2），PCWP与MPAP均明显下降，显示回心血容量显著下降，CI下降近50%，而全身与肺血管阻力尤其是SVRI明显上升，上升幅度超过1倍，

18、这个结果符合一般的压力，容量、血管阻力关系，因为下腔静脉阻断后，将导致占全身比例50-60%的下腔静脉血不能有效回流至心脏，所以会引起非常显著的各压力，容量指标改变，所有反射与代偿改变的意义在于维持良好的平均动脉压以保证有效的器官灌注。确实，不做转流的病人循环指标的改变量大于既往我院行转流病人的循环变化量，使用转流时，无肝期CI最低降18%左右，SVRI增高25%4。除MAP外所有循环指标在无肝期30分钟时（T3）时得到改善，这一方面是由于我们积极的进行容量治疗与使用血管活性药物，另一方面应归于病人术前存在的门腔分流交通支循环的建立，下腔静脉与门静脉阻断后，骤然升高的压力可能会使门静脉与腔静脉

19、之间的交通支循环开放，从而使回心血量增高与全身血管阻力下降。在积极处理下，无肝期所有病人可以有良好的MAP。进入新肝期后，很多病人都会发生明显的低血压改变，在预防处理和开放后使用血管活性药联合处理下，病人可以逐渐恢复术前的血流动力学状态。表1 T4点即开放后十分钟MPAP及PCWP提示开放血管后有容量增多表现，本组病人虽无一例发生心功能衰竭，但对于心脏功能差或脑水肿病人可能有严重影响。维持肠粘膜屏障对于保护机体免受肠道内细菌及毒素的侵害具有重要意义，充分的组织氧合和灌注是保证粘膜完整性的必要条件，局部肠粘膜的氧分压正常时比较低，只有8-15mmHg，所以在有胃肠缺血及炎症时（炎症时粘膜氧耗增加

20、）肠粘膜屏障极易遭受损伤。张力计胃管，通过提供反映胃肠消化道代谢的二氧化碳指标，而被认为既可作为哨兵提示将要发生的全身低灌注，又可作为多器官功能衰竭治疗中具有潜在可纠正病因的指标。但对其结果的解释必须慎重，因为除胃肠道发生低灌注外，全身代谢状态的改变对测定结果也会发生影响6。 一般认为胃肠道表面绒毛膜在遭受低灌注20分钟内受损，于60分钟内遭受结构破坏，而于8-12小时内可发生坏疽7，所以及早发现，纠正低灌注意义非常大。临床上目前仍难以在组织水平直接进行氧监测并指导治疗，但通过监测局部代谢产物CO2分压来反映组织灌注的张力计胃管技术不失为一种替代方法，且可做到几乎无创与连续监测。本研究显示在无

21、肝期10分钟后pHi即开始下降，同时Pg-PaCO2升高，虽然二氧化碳分压差大于6mm Hg，但仍小于18mm Hg，显示胃粘膜可能有缺血改变。无肝期30分钟后pHi虽仍低于术前水平，但比无肝期10分钟时稍高（但未达到有统计学差异），Pg-PaCO2值虽然仍高于术前水平及大于6mm Hg但比无肝期10分钟时稍低，二者共同提示无肝期中后段肠粘膜缺血比早期可能有所减轻。进入新肝期后，pHi与Pg-PaCO2呈现相反方向的改变，CO2分压差降低，同时胃粘膜pH值也下降，且动脉血pH值亦下降，提示新肝早期的酸碱生理变化影响了pHi值。新肝期30分钟后直至术毕pHi、Pg-PaCO2与pHa值与术前水平

22、相比均无统计学差异，提示无肝期引起的胃粘膜缺血改变可以在进入新肝期后得到恢复。在无肝期使用的药物主要是多巴胺，部分病人使用了去甲肾上腺素与肾上腺素，液体既包括胶体液也包括晶体液还有血制品的输注。在实验性猪的出血性休克动物模型中提示小剂量多巴胺不但没有增多内脏血流，反而分流了粘膜血流8。但有学者反对这个说法，并以实验证明多巴胺的粘膜酸化作用不是缺血引起的，而是药物在粘膜细胞通过抑制CAMP介导的钠、氢离子交换而引起的细胞水平作用9。在猪的实验研究中，发现肠系膜上动脉阻断后2小时，激光多普勒与pHi均提示高张液的复苏效果较等张液的效果好10。在感染性休克病人的临床研究中得到的初步结论是，肾上腺素比

23、去甲肾上腺素能更有效地提高胃粘膜灌注，复合使用二者加上多巴酚丁胺时能更有效地提高胃粘膜灌注11。肝硬化病人无肝期期间随着时间的延长，门腔交通支循环的开放也可能缓解内脏缺血。由于未做对照研究，本研究难以给出无肝期30分钟时胃粘膜缺血改善的准确机制。同样，进入新肝期后Pg-PaCO2提示缺血进一步得到改善，尽管pHi提示相反的结论，因为在内环境较稳定的情况下，不难理解pHi与Pg-PaCO2具有一致性，但pHi的计算中包含HCO3-浓度，并且假定胃粘膜的HCO3-浓度与动脉血中的一致，这在机体内环境剧烈变化时肯定会带来误差。鉴于此，有学者提出只使用粘膜CO2指标而放弃使用pHi12。新肝期30分钟

24、后无论pHi与Pg-PaCO2均回复正常，提示短时间胃粘膜缺血就胃粘膜组织自身而言是完全可逆的。 无肝期静脉转流是否可以避免胃粘膜缺血呢？由于研究期间NVVB几乎已成为常规，所以未进行对照研究。在肝移植病人无肝期静脉转流量为1.5-3L/min时，有学者观察到无肝期间pHi值平均为7.3013。另有报道在转流量为30-50%心排出量时，无肝期pHi值为7.1914，这似乎说明静脉静脉转流并不能有效地预防粘膜缺血。 由于胃肠粘膜循环存在逆流机制，尤其在低灌注时，胃肠循环的不均一性可能更加明显，所以仅有胃粘膜缺血证据并不能代表胃肠其他组织及其他内脏器官的灌注情况。表3数据显示，36个抽取到门静血标

25、本的病人，门静脉血乳酸浓度全部低于同期动脉血乳酸浓度，达到统计学差异，提示胃、肠灌注整体在无肝期末处于有氧代谢水平。因为丙酮酸向乳酸方向代谢受很多因素的影响可以加强，在肝硬化病人丙酮酸脱氢酶活性下降可以引起乳酸水平增高15，糖酵解作用在受儿茶酚胺类药物作用下加强时也可以引起乳酸水平增高16，当然氧化还原作用在缺氧环境下受影响时也可以引起乳酸水平增高。另外术中输注的乳酸林格氏液与红细胞中也均含有较高浓度的乳酸。上述原因可能都参与了肝移植病人血乳酸水平增高机制。但由乳酸向丙酮酸方向转化只有在有氧环境下才能发生，肝脏在正常生理状态时发挥主要代谢乳酸的作用， 即把乳酸转化成葡萄糖。无肝期及血乳酸水平增

26、高时，胃肠及肺可能参与了乳酸代谢17。来自于Murphy等18的报道显示再灌注后，所研究的10个肝移植病人中只有2个提示内脏消耗乳酸，其它8个病人资料显示内脏产生乳酸，结果的差异可能是病人情况不同造成的，因为该报道的病人全部为急性肝衰竭病人，且大部分为使用乙酰氨基酚中毒引起的，术前病人可能没有良好的门一腔静脉交通支开放。 尽管张力计胃管监测提示肝硬化病人肝移植非静脉转流下无肝期及新肝期早期有胃粘膜缺血，但无肝期末跨内脏血乳酸差值提示内脏整体灌注良好，支持有氧代谢。围术期血流动力学可以维持在生理水平，术后恢复良好。在现有技术条件下， 非静脉转流适合大多数肝硬化病人。胃粘膜缺血证据及病理意义需进一

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