顺铂小剂量长疗程腹腔化疗及其药代学研究

1、    顺铂小剂量长疗程腹腔化疗及其药代学研究颜士杰沙玉成孙昕方维珍张莲芳徐晓玫罗永明汪喜峰 【关键词】顺铂；药代动力学；卵巢肿瘤；药物疗法 中图分类号R737.31 卵巢癌70%首诊已届晚期，多为腹膜腔转移。目前手术合并化疗为主要治疗方法。化疗多为大剂量顺铂一次腹腔注射或以顺铂为基础联合化疗，副反应较大，我院自1985年起用顺铂小剂量长疗程腹腔化疗治疗卵巢恶性肿瘤，临床观察疗效较满意，副反应轻。为深入了解其药理学基础，对随机选择病例进行了药代学研究，以冀为推广此方法提供理论依据。 1资料与方法 1.1病例选择自1995年1月至1996年6月收治的卵巢癌

2、中随机选择9例，其中期2例，期7例，均在我院行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，经病理证实均为上皮性肿瘤，另1例为子宫内膜癌a期行次广泛子宫切除。患者术中均于腹腔置硅胶管2根，1根沿右结肠旁沟向上经肝外达横膈下，另1根向下置入盆腔。患者年龄2267岁，平均年龄47.9岁。10位病人共系统观察检测12个疗程，初次化疗8人，重复使用化疗者间隔1个月以上。术前常规查血尿常规，肝肾功能均在正常范围，8例经肾图检查未见明显异常。 1.2药物与检测仪器顺铂为辽宁锦州制药厂产。检测仪器为日立18080型偏振塞曼原子吸收光谱仪，石墨炉法测定腹水、血、尿总铂含量。铂标准溶液以光谱纯试剂配得5.12mol/L，工作液25.6

3、3×103mol/L，TritonX-100溶液为Rohm-Haos公司进口，HNO3(GR)标准曲线0.13，0.26，0.52mol/L，以标准曲线法计算，其r=0.9993。 1.3方法 1.3.1用药剂量顺铂按每疗程120150mg/m2计算，每3天腹腔化疗1次，每次30mg，最少6次，最多8次，间隔34周行第二疗程。用药当天8am开始水化，静脉补液总量2000ml，约8h。静脉补液后先腹腔内注入生理盐水1500ml(术后患者均无腹水)，约1h后用500ml生理盐水顺铂30mg腹腔滴注0.5h，变动体位。 1.3.2标本采集于用药结束后0.5、2、4、8、12、24、48、7

4、2h及每次化疗前分别取静脉血、尿、腹水样本，标本经离心处理取上清液低温冰箱保存待测。记录用药后每天的尿量。 1.3.3检测取样本血清(0.5ml)、尿、腹水(1.0ml)加入0.25%TritonX-100(含1%HNO3)溶液稀释后混匀，原子吸收石墨炉光谱法测定。石墨炉仪器工作条件：干燥80120 20s,灰化800800 20s,原子化27002700 5s,清除28002800 3s。用该方法的回收率为97.63%101.16%，重复测定试样10次，RSD为2.63%7.34%，校准曲线r=0.9993。将检测数据在IBM-286微机上处理。腹水药物浓度时间数据采用房室模型拟合，血药物浓

5、度-时间数据采用房室模型拟合。 2结果 2.1腹水和血清中总铂浓度10例患者腹水中最大总铂浓度为0.12±0.046mol/L，出现在用药后0.5h，见图1，血清总铂的最大浓度为4.58×103± 0.36×103mol/L，出现在用药后2h，见图2。腹水总铂浓度为血清总铂浓度的26.8倍。腹水总铂药时曲线下面积(AUCa)为121.44g.h/L，血清总铂药时曲线下面积(AUCp)为43.06g.hL，二者之比为2.82：1。 2.2腹水和血中铂的清除见图1、2。 图1腹水总铂浓度-时间曲线 图2血清总铂浓度时间曲线 由图1、图2可以看出腹水和血清中铂

6、清除均较慢，经计算机处理，腹水对顺铂的清除率为2.80±1.03ml/min；机体对顺铂的清除率为3.71±1.36ml/min。腹水中顺铂的分布相半衰期(t1/2)为0.9±2.89h；消除相半衰期(t1/2)为49.58±27.06h。血中顺铂的吸收半衰期(t1/2Ka)为0.29±0.25h；消除半衰期(t1/2Ke)为57.3±15.91h。 2.3分次给药前腹水、血、尿残留铂浓度见表1。 表1分次给药前腹水、血、尿残留铂浓度(c/mol.L1,n=12，x±s) 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 腹水总铂 血

7、清总铂 尿总铂 3.41±0.97×103 2.56±1.34×103 3.40±1.80×103 3.15±1.21×103 3.96±1.72×103 4.88±3.62×103 2.45±1.44×103 3.54±1.36×103 3.41±2.06×103 1.67±1.40×103 3.12±1.07×103 3.67±3.23×103 1.26

8、±1.20×103 2.17±2.0×103 2.67±2.11×103 2.4尿铂的排泄率用药后8h，24h，72h尿铂排泄率分别为8.36%，13.15%，20.69%。 2.5体内药物积蓄系数多次腹腔用药，用药间隔72h，共6次，药物在体内的积蓄系数为1.52。 本组患者化疗开始前测血、尿常规，肝、肾功能，每次用药前测血、尿常规，疗程结束后除测血、尿常规再行肝、肾功能检测，均未发现异常，用药当天仅轻微恶心、极少呕吐，对症处理后好转。 3讨论 我院自1985年开始使用小剂量长疗程顺铂腹腔化疗治疗卵巢恶性肿瘤，并曾作了报道1，同期亦

9、使用过以顺铂为基础的联合化疗，我们也做过总结2，两组在年龄、临床分期、手术方式等方面相近。单一顺铂小剂量长疗程腹腔化疗治疗完全有效率为60%，部分有效率28%，总有效率88%。顺铂联合化疗组完全有效率57.14%，部分有效率为21.42%，总有效率为78.56%，经统计学处理差异无显著性(P0.05)。本研究测得腹水中总铂最大浓度较血中高26.8倍，腹水总铂药时曲线下面积与血中总铂药时曲线下面积之比为2.82：1。根据顺铂剂量-效应成正比，腹腔化疗提供了静脉化疗难以达到的腹腔药物浓度。药动学研究表明，顺铂在子宫及卵巢中浓度较高3，特别适于以腹腔种植转移为主的卵巢癌。肿瘤浸泡在高浓度的药液中，药

10、物对肿瘤有充分作用的机会及最大的药物接触面积，可通过表面渗透作用和经腹膜吸收进入血循环并通过毛细血管进入瘤体内部，发挥双重抗肿瘤效应。我们设计的方案，小剂量分次脉冲式投药法，使腹水及血中一直保持一定的药物浓度，并不断给以高浓度的刺激。文献报道，铂抑瘤浓度为0.5g/ml(2.56×103mol/L)。由检测结果可见，腹水总铂峰值浓度为抑瘤浓度的47倍，血清总铂峰值浓度为抑瘤浓度的1.8倍，表1分次给药前腹水及血中残留药物浓度应为疗程中最低药浓度，其亦可达到抑瘤药物浓度，这样在全疗程中肿瘤处于被抑制状态，与其他方法相比有独到之处。顺铂腹腔用药后清除半衰期长，腹水药物半衰期为49.58&

11、#177;27.06h，血中药物半衰期为57.3±15.91h。因此，我们选了72h再次投药合乎药代学原理，且多次投药药物在体内的积蓄系数为1.52，并无过高的累积药物浓度，不增加药物的毒副反应。从药物排泄率看出25h尿铂排泄率较静脉用药药物排泄率41%为低5，肾脏排泄速度减慢，降低了肾毒性。在目前卵巢癌的治疗尚无突破性进展的情况下，本方案疗效较好，副反应小，安全，患者易接受，有助于机体的恢复，且治疗费用低，尤其适合基层医院使用。 (本文数据微机处理由我校教研室冯仁俊及黄磊两位老师协助，特此致谢)。 颜士杰(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 沙玉成(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 孙昕(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 方维珍(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 张莲芳(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 徐晓玫(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 罗永明(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 汪喜峰(安徽医科大学第一医院妇产科，230022) 参考文献 1，沙玉成.24