骨肿瘤化疗常用药物

1、骨肿瘤化疗常用药物 不同的肿瘤应选择不同的化疗。主要依据肿瘤的生物学特性及对抗肿瘤药物的敏感性来选择。如骨肉瘤是以大剂量甲氨喋呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺为主的化疗。而尤文肉瘤则是以长春新碱、阿霉素、放线菌素D、环磷酰胺和Vp-16为主的联合化疗。一、化疗药物（一）相关概念北京大学人民医院骨肿瘤科唐顺1、细胞周期：指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程，可分为G1期（主要进行细胞体积的增大,并为DNA合成作准备。不分裂细胞则停留在G1 期, 也称为G0 期）、S 期（DNA 合成时期）、G2期（细胞分裂准备期，继续RNA和蛋白质的合成）、M 期（细胞分裂期）。2、增殖细胞群：指

2、处于细胞周期中按指数不断分裂的细胞，这部分细胞占肿瘤全群的比例称生长比率（growth fraction,GF）。GF值越大，肿瘤生长越迅速，对药物越敏感。反之，亦然。3、静止细胞群：即G0期细胞。指暂不增殖的后背细胞。当增殖细胞群的细胞被大量杀灭后，这类细胞即可补充。G0期细胞是肿瘤复发的根源。4、无增殖能力细胞群：细胞不具备增殖能力，最终老化死亡。（二）作用机制在恶性骨肿瘤的化学治疗中，化疗药物通过抑制DNA合成、破坏DNA的结构与功能、抑制蛋白质的合成及改变机体激素平衡等多方面的作用，起到杀死肿瘤细胞的作用，从而达到临床治疗的作用。化疗药物通常杀伤增殖细胞群，GF值越大即细胞增殖周期愈短

3、的肿瘤，对化疗愈敏感。（三）分类按作用原理分类1抑制DNA合成（1）二氢叶酸还原酶抑制剂：使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，脱氧胞苷酸合成受阻而抑制肿瘤细胞DNA的合成。如甲氨蝶呤等。（2）胸苷酸合成酶抑制剂：阻止脱氧尿苷酸甲基化，使其不能转变为脱氧胸苷酸而抑制肿瘤细胞DNA的合成，如氟尿嘧啶等。（3）嘌呤核苷酸合成酶抑制剂：阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，如巯嘌呤等。（4）核苷酸还原酶抑制剂：阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，抑制肿瘤细胞DNA的合成，如羟基脲等。（5）DNA多聚酶抑制剂：影响DNA的合成，干扰DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，如阿

4、糖胞苷等。2抑制蛋白质合成（1）影响微管蛋白装配药：干扰肿瘤细胞有丝分裂时纺锤体的形成，如长春新碱等。（2）干扰核蛋白体功能药：抑制肿瘤细胞蛋白合成的起步阶段，如三尖杉酯碱等。（3）阻止氨基酸供应药：能降解血液中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺酸的供应，如门冬酰胺酶。3破坏DNA的结构与功能（1）烷化剂：烷化基团与瘤细胞的亲核基团反应，与DNA发生交连而破坏DNA，如环磷酰胺。（2）金属化合反应剂：顺铂产生的二价铂可与DNA上的碱基交连而破坏DNA。（3）嵌入DNA干扰核酸合成剂：药物通过嵌入DNA的碱基对之间，干扰转录。如放线菌素D等。（4）拓扑异构抑制酶：使受损伤的DNA得不到修复，如羟

5、基喜树碱。4改变机体激素平衡：起源于激素依赖性组织的肿瘤，可通过改变机体激素的平衡状态而得到治疗，多用于骨转移癌。（1）直接或反馈作用剂：如应用地塞米松及甲羟孕酮酯治疗淋巴瘤及乳腺癌的骨转移。（2）阻断性激素受体作用剂：如他莫昔芬（三苯氧胺）阻断雌激素受体治疗乳腺癌、卵巢癌的骨转移。按细胞增殖周期分类1周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents,CCNSA）  CCNSA可杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂和抗癌抗生素。2周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）  CCSA仅对增殖周期中某一期有效。

6、作用于S期的药物有羟基脲、氟氧嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等抗代谢药。作用于M期的药物有长春新碱、长春碱。作用于G2期和M期的有紫杉醇。（三）常见化疗药物1抗代谢药：该类药物在化学结构上与核酸代谢必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等类似，通过竞争作用而干扰核苷酸的代谢，阻止肿瘤细胞的增殖，属细胞周期特异性药物，主要对S期敏感。临床上用于骨肿瘤的主要有甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。1）甲氨蝶呤（MTX）：目前临床上多以大剂量甲氨蝶呤与甲酰四氢叶酸钙（HD-MTX-CF）解救的模式来应用此药。它是1972年由Norman Jaffe首先报道应用的，被认为是骨肉瘤治疗的转折点，这种化疗方法目前已成为骨肉瘤治疗的基本步骤。

7、HD-MTX-CF的单药有效率在20%-30%。所谓大剂量MTX是指每次使用比常规剂量大100倍以上的MTX静滴，一般点滴4-6小时，从而达到克服肿瘤的耐药性，提高肿瘤组织的坏死率的目的。在滴注完后，必须采取解救措施，以免出现生命危险。甲酰四氢叶酸钙是四氢叶酸的类似物，进入体内，转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲烯四氢叶酸，可参与脱氧胞苷酸的合成，可以超越MTX的阻断部位，起到解救作用。在骨肉瘤治疗中，用量为200mg/kg或812g/m2（10岁以下12g/m2，10岁以上8g/m2）。2）氟脲嘧啶（5-Fu）：该药在联合化疗中用于骨转移癌，特别是原发于消化道的肿瘤和乳腺癌效果较好。一般用法是

8、每次300mg/ m2 ,连用5天，4周重复。    2烷化剂类：是最早应用于肿瘤化疗的药物。该类药物均具有活泼的烷化基团，通过烷化反应，取代DNA相应基团中氢原子，而产生细胞毒作用。一般被列为细胞周期非特异性药物。临床上用于骨肿瘤的主要有环磷酰胺、异环磷酰胺和丙氨酸氮芥。1）环磷酰胺（CTX）：它没有直接的抗肿瘤作用，必须经肝细胞色素P450氧化酶活化成醛磷酰胺，后者在肿瘤细胞内再分解出磷酰胺氮芥而发生作用。适用于骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳癌等。用法是单药按1g/ m2 静推，定期重复，联合化疗和酌减。2）异环磷酰胺（IFO）：它

9、是环磷酰胺的同分异构体，作用机制与CTX相同，但抗肿瘤活性强于CTX。适用于软组织肉瘤和骨肉瘤及骨转移癌。用法是按2g/ m2 静滴，连用3-5天。3）丙氨酸氮芥（MEL）：又称左旋溶肉瘤素，作用机制与氮芥一样，适用于尤文肉瘤、多发性骨髓瘤、乳癌等。用法：口服 0.25 (mg/kg/d),共4天，3周重复。静脉滴注，每次20-40mg,定期重复。 3抗生素：该类药物一般由放线菌或者霉菌产生，他们在化学结构上具有醌式的芳香结构，通过嵌合于DNA改变DNA模板而干扰mRNA的合成，属于细胞周期非特异性药物。1）阿霉素（ADM）：它是从链霉菌株发酵液中提取的一种氨基糖苷类抗生素，抗瘤谱广，对S期细

10、胞最敏感。适用于软组织肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤等。用法为60mg/ m2 分2天给药。对血液系统和心脏的毒性作用需引起注意。2）吡喃阿霉素（THO-ADM）：该药作用机制与适应症与阿霉素类似，对阿霉素耐药的肿瘤细胞也有效。用法60mg/ m2 分2天给药，主要的毒副作用在血液系统，心脏毒性较阿霉素小。3）表阿霉素（EADM）：与阿霉素的区别只是在氨基糖部分的4位羟基由顺式变为反式，疗效与阿霉素差别不大，其对心脏和骨髓的毒性明显降低。作用机制和适应症与阿霉素相似。用量是60-90mg/ m2 单次给药或40-50mg/ m2 分2天滴注。4）米托蒽醌（MIT）：其化学结构与阿霉素相近，

11、具有较强的抗肿瘤活性，与很多抗癌药有协同作用，不会产生交叉耐药。适用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、各种急性白血病等。用法：8-14mg/ m2 ，3周重复，限制剂量在160 mg/ m2 。该药也有血液系统和心脏的毒性作用。5）更生霉素（ACTD）：又名放线菌素D，是从一种放线菌发酵液中提取的。适用于尤文肉瘤、横纹肌肉瘤。用法：10-15ug/kg,连用5天为1疗程。可有血液及消化系统副作用。6）博来霉素（BLM）：它与铁的复合物嵌入DNA，引起DNA单链和双链断裂。该药进入体内后，迅速广泛分布，尤以皮肤和肺部较多，因为该处细胞中酰胺酶活性低，博来霉素水解失活少。主要适用于食管癌、肺鳞癌、皮肤癌，恶性

12、淋巴瘤等。用法是15mg/ m2 ,2次/周，4-6周为1个疗程。该药可引起肺纤维化和高热等副作用。 4植物药：是一类从植物中提取出的含有生物碱等抗肿瘤成分的药物，是细胞周期特异性药物，大部分作用于微管，阻止纺锤体的形成，将有丝分裂停止于中期；另有小部分作用于DNA拓扑异构酶，使细胞分裂停止于晚S期或早G2期。1）长春新碱（VCR）：它是从夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱，通过抑制微管蛋白的聚合而发挥作用，它还可使细胞增殖同步化，在其后数小时使用的其它化疗药物可以提高疗效。适用于尤文肉瘤、软组织肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤。用法是0.03mg/kg/次，静脉给药。该药有神经系统毒性。2）依

13、托泊苷（VP-16）：又叫鬼臼乙叉甙。通过作用于DNA拓扑异构酶II，使DNA断裂后不能重新连接，从而发挥细胞毒作用。可用于治疗尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性瘤巴瘤、乳腺癌等。用量是60-100 mg/ m2，连用3-5天。3）替尼泊苷（VM-26）：又叫鬼臼甲叉甙、威猛。一方面可以抑制胸腺嘧啶核苷合成，另一方面作用于DNA拓扑异构酶II，从而抑制DNA合成和有丝分裂。主要用于治疗恶性淋巴瘤、颅内恶性肿瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、急性白血病等。用量是100 mg/ m2，连用3天。可有消化系统、血液系统、过敏反应等毒副作用。4）紫杉醇（PTX）：又称泰素，是一种新型的抗微管药物，可促进微

14、管双聚体装配成微管而后通过防止去多聚化过程而使微管稳定化，而此种重组对于细胞生命周期和分裂功能是必要的。主要用于卵巢癌，乳腺癌，肺癌，消化道肿瘤等，用法是135-200 mg/ m2 静滴3小时，3周重复。该药可有过敏反应发生，化疗前应注意预防。5）泰索帝（TAT）：是从欧洲紫杉的针叶中提取并加以半合成而获得抗癌药。它的作用机制、适应症与泰素相似，但效果略强。用法是75 mg/ m2 ，静滴1小时，3周重复。 5 激素类：临床上多用于血液系统的肿瘤、骨转移癌，也可用于控制化疗的毒副发应。1）肾上腺皮质激素：在肿瘤治疗的方面主要有:(1)治疗乳腺癌、淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。（2

15、）恶性肿瘤并发症，如高钙血症、颅内压增高、上腔静脉压迫综合症、脊髓压迫综合症和癌性高热。（3）化疗中保护骨髓造血功能，控制呕吐等不适。2）雄性激素：可以对抗雌激素的作用，主要用于控制晚期乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤。用法是丙酸睾丸素50mg，深部肌肉注射，2次/周，连用3个月。3）雌性激素：抑制体内雄激素水平，改变体内激素平衡，破坏肿瘤的生长条件。可用于治疗前列腺癌。用法是溴醋已烷雌酚，10mg/次，口服，3次/天。4）抗雄性激素：通过竞争性结合雄激素受体，阻止肿瘤对雄性激素的摄取。如氟他胺，适用于前列腺癌。5）抗雌性激素：三苯氧胺，又称他莫昔芬，为非甾体的抗雌激素药物。通过与雌激素竞争受体而

16、达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。用于乳腺癌的治疗。用量是20mg/天。6其他1）顺铂（CDP）：又叫顺氯氨铂。顺铂分子中的铂原子在抗肿瘤作用中有重要意义，它与DNA连形成交连而抑制癌细胞的增殖，属于细胞周期非特异性药物。只有顺式有作用，反式无效。顺铂在水溶液中会逐渐转化为反式和水解。适用于骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌和肺癌。用法是80-120 mg/ m2 ，静脉或动脉滴注，定期重复。要注意水化利尿。顺铂可有泌尿系统和神经系统及过敏反应等毒副作用。2）氮烯咪胺（DTIC）：在肝微粒体混合功能氧化酶作用下转化为具有烷化活性的产物，抑制DNA和RNA的合成，而发挥作用。适用于软组织肉

17、瘤、恶性淋巴瘤。用法是：400 mg/ m2 ，连用5天。可有消化系统、血液系统、肝肾功能损伤等毒副作用，但较轻。局部刺激比较明显，应注意不要外漏。二、剂量强度Hryniuk等在80年代提出了剂量强度的概念，他们所指的“剂量强度”是不论给药途径、用药方案如何，疗程中单位时间、单位体表面积所给药物的剂量，用mg/ m2 /周来表示。“相对剂量强度”（Relative Dose Intensity RDI）则指实际给药剂量强度与人为的标准剂量强度之比。如为联合化疗，则可计算出几种药物的剂量强度及平均相对剂量强度。剂量强度是整个疗程中平均每周所接受的剂量，因此在临床化疗中，不论减低每次给药剂量，还是延长给药间隔时间，剂量强度均有所降低。动物实验治疗中可见，减低治疗药物的剂量强度，常明显降低完全缓解率及治愈率。Atsumasa等在1996年对两组骨肉瘤患者进行了回顾性研究，他们在性别、年龄、肿瘤部位、组织学分型上无明显差异。均采用HD-MTX、DDP、ADM化疗方案（OOS-B），只是剂量强度不同。结果发现剂量强度与5年生存率正相关。MTX的血浆浓度水平在不同病人有所不同，即使是同一病人，在不同疗程也不一样。这可能与年龄、肾脏对MTX的排泄能力等因素有关，同时也受到一些治疗因素的影响，如MTX的给药时间、水化程度等。通过对MTX血浆浓度水平的研究，若干组数据表明MTX的血浆浓度同肿瘤反应