第二十三章肾素-血管紧张素系统药理

1、第二十三章 肾素血管紧张素系统药理 肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统 激肽系统激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system) system)血浆血浆 组织组织 血管紧张素原血管紧张素原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 肾素肾素( (肾肾) ) 激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素(血浆血浆) ) 缓激肽缓激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE( (肺肺/ /血浆血

2、浆) ) ACEACE 血管紧张素血管紧张素(Ang(Ang) ) 肾肾, ,心心, ,脑脑, ,血管分泌血管分泌 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+)血管紧血管紧 多数多数 ATAT1 1-R-R 少数少数 ATAT2 2-R-R张素张素 长期长期 NOS+ NOS+ 胞内钙胞内钙 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 细胞凋亡细胞凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水钠储留水钠储留 血管扩张血管扩张 PGIPGI2 2 血压血压 血压血压 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感张力交感张力肾

3、内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMPACEIACEIATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂螺内酯螺内酯交感张力交感张力肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMPAngIIAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngIIAngII）促生长作用：）促生长作用：1 1、 直接促生长作用：增加胞内直接促生长作用：增加胞内DNADNA及及RNARNA的含量及代谢转换；增加胞内的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。蛋白质合成，导致心肌肥厚。2 2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-m

4、ycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆血浆 AngII 组织组织 AT1-R（心、血管）（心、血管） 磷脂酶（磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介导核内转录因子激活介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞内胞内Ca2+ RNA多聚酶多聚酶II磷酸化磷酸化 c-myc、c-fos激活激活 调节细胞周期中重要基因调节细胞周期中重要基因 促进细胞生

5、长促进细胞生长血管紧张素转换酶抑制药 历史：卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类（了解）一、化学结构与分类（了解） ACEI ACEI的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系 ACEIACEI与与ACEACE的的ZnZn2+2+结合，抑制其活性。结合，抑制其活性。 现有药物与现有药物

6、与ZnZn2+2+ 结合的基团有三类：结合的基团有三类： 巯基（巯基（SHSH）结合：如卡托普利）结合：如卡托普利 羧基（羧基（COOHCOOH）结合：如依那普利等）结合：如依那普利等 磷酸基（磷酸基（POOPOO）结合：如福辛普利）结合：如福辛普利 药物与药物与ZnZn2+2+亲和力及亲和力及“附加结合点附加结合点”数目决定药物数目决定药物 作用强度和作用持续时间。作用强度和作用持续时间。 含羧基的含羧基的ACEIACEI作用强、持久。作用强、持久。 活性药与前药：与活性药与前药：与ZnZn2+2+结合的必须是结合的必须是SH SH 、POO POO COOHCOOH，有些药（依那普利、福辛

7、，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。能起效。二、药理作用二、药理作用 应用应用 醛固酮减少醛固酮减少 血管扩张血管扩张 NANA，CACA减少减少 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞 抗抗ASAS作用作用( (含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用) ) 抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用高血压高血压CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病肾病糖尿病肾病及其它肾病及其它肾病血压血压 缓激肽缓激肽 堆积堆积减少减少AngAng 生成生成 心、心、血管

8、血管保护保护作用作用 糖尿病肾病糖尿病肾病依那普利（依那普利（enalaprilenalapril): ): 1 1、 口服易吸收，不受食物影响。口服易吸收，不受食物影响。 2 2、 在体内需转化，起效慢（药后在体内需转化，起效慢（药后4-6h4-6h达峰值），达峰值）， 维维 持时间长（持时间长（24h24h），作用强（），作用强（ACEACE抑制作用是卡托抑制作用是卡托 普利普利1010倍倍) )。3 3、 可用于高血压、可用于高血压、CHF CHF 。4 4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH-SH， 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少

9、见。味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。 第三节 血管紧张素受体(AT 1受体)拮抗药 AT I受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，与ACE抑制药比较，具有作用专一的特点。 早期的ATI受体拮抗药为肽类，需静脉给药，难以推广应用。特点 ATl受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素23倍，导致血浆Ang浓度升高。 ATl受体已被阻滞，这些反馈性作用难以表现。但是血浆中升高的Ang 通过激活AT2进而激活缓激肽-NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。AT1受体被阻滞后醛固酮产生减少，水钠潴留随之减轻。ATl受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题 ATl

10、受体拮抗药与ACE抑制药在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。但ATl受体拮抗药不抑制ACE，因而不产生缓激肽等引起的咳嗽 Ang II也可通过糜酶旁路产生，故ACE抑制药不能完全阻滞Ang II生。 而ATl拮抗药是阻断AngII与ATl受体结合，因此作用比ACE抑制药更完全 但它缺乏ACE抑制药的缓激肽一NO途径的心血管保护作用，也无增敏胰岛素且降低血浆纤维蛋白原的作用氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan) )1 1、POPO吸收，吸收，F F为为33%33%，14%14%可代谢为可代谢为EXP3174EXP3174，活性比，活性比 氯沙坦强氯沙坦强10-4010-40倍。倍。2

11、 2、高度选择性阻断、高度选择性阻断AT1AT1受体，对肾血流影响同受体，对肾血流影响同ACEIACEI， 对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进 尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血压、可用于高血压、CHFCHF。4 4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。对血脂及血糖影响小。缬 沙 坦 缬沙坦对ATl受体的亲和力比其对AT2受体的亲和力强24 000倍

12、。原发性高血压口服缬沙坦80mg，在给药后46 h获最大降压效果，降压作用可持续24h。 缬沙坦也能逆转左室肥厚和血管壁增厚。 单独或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。 不良反应发生率较低，主要有头痛、头晕、低钠或血容量不足 缬沙坦有引起低血压的危险。用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。光明前景 心血管药物1998年世界销售额380亿美元，雄居各类药物榜首，占世界药物近30%的份额，其中ACEI类药物占心血管药物市场份额的12%，且以较高的速率逐年递增。缬沙坦1996年上市至1998年，仅以其防治高血压一项适应症，销售额就达到123亿瑞士法郎（6.81亿美元），据预测，到2007年该药的销售量将升

13、至407亿法郎。1999年初世界卫生组织已正式将缬沙坦列为全球范围内的一线降压药物；此外，因缬沙坦的新的抗心力衰竭适应症已获FDA通过，缬沙坦将是唯一的具有治疗高血压以外的适应症的血管紧张素阻滞剂。缬沙坦集抗高血压和抗心衰两种适应症于一身（流病学调查显示，仅美国每年用于治疗心衰的费用就超过500亿美元），已成为优势明显的品种，其市场前景十分光明。第二十四章 抗高血压药高血压标准 正常人血压140 90mmHg 高于上述标准，即为高血压黑格尔 小逻辑 在通 常 意 识 里 ， 我 们 对 于 有 限 的 思 维 形 式 从 来 没 有 怀 疑 过 ， 而是 听 任 其 无 条 件 地 通 行 有 效 。 但 按 照 有 限 的 规 定 去 思 维 和 行动 ， 就 是 导 致 一 切 幻 觉 和 错 误 后 果 的 来 源 。我 们 可 以 用 种 种 不 同 的 方 式 去 认 识 真 理 ， 而 每一 种 认 识 的 方 式 ， 只 可 认 作 一 种 思 想 的 形 式 。 我 们 总 是 首 先通 过 经 验 去 认 识 真 理 ， 但 经 验 也 只 是 一 种 形 式 。 一 说 到 经验， 一 切 取 决 于 用 什 么 样 的 精 神 去 把 握 现 实 。第一节 抗