雌激素与老年性耳聋的关系

1、雌激素与老年性耳聋的关系         08-03-22 11:34:00     作者：汪晓锋    编辑：studa20【摘要】  雌激素与老年性耳聋的关系正逐渐受到重视，但其发病机制尚不很清楚，本文主要综述雌激素对神经元的保护作用及其与老年性耳聋的相关性，探讨雌激素减少可能介导的老年性耳聋的发病机制。 【关键词】  老年 聋 雌激素    1  雌激素及其对神经的保护机

2、制    雌激素是一种甾体激素。人体内雌激素包括三种：雌二醇、雌酮及其代谢产物雌三醇，其中雌二醇是主要成分，且生物效能也最强。它们对男性或女性生殖系统均有重要的作用。雌激素在维持骨密度及心血管系统功能方面有重要的作用5。    在脑部，雌激素主要通过减少神经元的死亡，促进轴突的再生，以及突触之间的信号传递6来发挥对神经细胞的保护作用：（1）经典的核内受体激活途径：在这个过程中，雌激素被动扩散进入细胞内，再与细胞内的核内受体结合，形成激素-受体复合物后结合于DNA上的雌激素反应元件（estrogen response element,

3、ERE），进而促进脑源性的神经营养因子(brainderived neurotrophic factor, BDNF)相关基因的表达7。抗凋亡因子bcl2的启动子含有雌激素反应元件（ERE）8,在抗凋亡蛋白bcl2表达的同时17雌二醇也同样表达9。虽然核内受体（estrogen receptors, ERs）能发挥对神经细胞的保护作用，但在ER缺乏的条件下，雌激素的保护作用仍然存在，说明雌激素还可以通过其他的机制来发挥作用；（2）改变bcl2相关蛋白的表达：bcl2蛋白家族是重要的神经细胞凋亡调节因子。bcl2、bclxl是抗凋亡因子，bax、bad、bclxs是促进凋亡的因子。两类因子的相对

4、浓度以及两类因子之间的相互作用决定了细胞对凋亡刺激因素的敏感性10。另外,bcl28和bclxl11的启动子区域含有雌激素反应元件。雌激素主要通过调节死亡受体途径和线粒体途径相关基因的表达抑制细胞的凋亡，从而发挥对神经细胞的保护作用12；（3）降低谷氨酸受体活性：兴奋性氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸，它们是哺乳动物脑中的兴奋性神经递质，主要有三种受体，其中N甲基D天冬氨酸受体（NMDA）可激活Na+和Ca+进入细胞内而引起钙离子依赖性的迟发性神经细胞死亡。NMDA受体的激活不但可引起Ca+进入细胞，还可引起氧化应激和脂类过氧化13，导致细胞死亡。雌激素可降低谷氨酸受体活性以保护细胞；（4）调节细胞

5、内钙离子浓度：雌激素主要通过维持神经细胞内钙离子浓度的平衡保护神经细胞14；（5）活化MAPK信号传导通路：神经营养因子主要包括NT3（neuro trophin3）、BDNF和GDNF(Glial cell linederived nurotrophic factor)。NT3、BDNF可作用于感觉神经节上的属于Trk家族的酪氨酸激酶受体，对胚胎期小鼠内耳神经元的存活及神经分布有重要作用。而GDNF则对出生后小鼠内耳神经元的重排发挥作用15。雌激素不仅可以使神经细胞内的BDNF和NT3的量增加，而且雌激素受体信号传导通路与神经营养因子受体通路之间可能存在相互作用16；（6）激活cAMPPKA

6、CREB通路：可能通过增加抗凋亡蛋白bcl2的表达17、活化MAP激酶18、抑制细胞凋亡因子raf 119的表达，提高神经细胞的存活；(7)其他：E2和E2可直接调节鼠源性的脑Na+/K+ATP酶来维持线粒体的功能，从而防止神经细胞的凋亡20。    雌激素的功能主要是通过雌激素受体（estrogen receptors, ERs）来调节。雌激素受体主要由ER和最新发现的ER组成。还有两种ER亚型对雌激素的靶向性有重要作用。在人的耳蜗组织中ER主要位于内耳的螺旋神经节，而Er主要位于血管纹，这与小鼠的ER受体分布不同5。    2&#

7、160; 雌激素与老年性耳聋的相关性    Kim等21为研究老年人听力敏感性是否与血E2水平有关，1999年1月 2000年12月对1?830例绝经后妇女进行了调查。结果显示，181例发生老年性耳聋，其余听力正常。听力减退者血E2水平较低。动物模型也显示雌激素对听力有益，雄性小鼠在中老年就出现畸变产物耳声发（distortion product acoustic emisson, DPOAE）的幅值下降，而雌性小鼠直到绝经后才出现DPOAE的改变。相比之下，在听性脑干反应（auditory brainstem respons, ABR）测试中，尽管青、中年雌、雄

8、性小鼠没有区别，但到了老年，雌性小鼠的ABR阈值就较雄性鼠低。由此可以推断，绝经期前的雌性鼠比中年雄性鼠具有更健康的听觉系统，一到绝经后，雌性小鼠的这种优势就不存在了22；又如，去势鼠的脑听神经反应时间延长，经用雌激素后有所改善，亦提示雌激素可改善外周及中枢听力功能。    人听力试验也显示，雌激素能减缓老年性耳聋。对70 75岁老年男女的大样本研究显示，老年男性在4?000 8?000?Hz的听力不及同龄女性；Turner综合征(一种45XO染色体畸形)患者雌激素合成减少，常较早出现老年性耳聋6；女性在4000?Hz的听力经期较排卵期及黄体期低21。50岁以上的

9、老年人垂体明显缩小23。垂体性腺轴功能降低，体内的雌二醇合成及分泌减少，雌激素对神经细胞的保护作用也减弱，而雌激素的减少又可引起血管舒缩功能的不稳定24，同时老化过程中骨膜增厚，使内耳道底的神经血管通道变小，压迫听神经和血管，最终导致血管灌注压下降及血管阻力增加，从而影响耳蜗内血管的血流量，特别是耳蜗血管纹的血流量明显减少。耳蜗缺血缺氧导致氧自由基的产生增加,而迅速增加的氧自由基可以与神经细胞膜磷脂分子中不饱和脂肪酸发生过氧化反应，形成脂质过氧化物并分解生成丙二醛，最终使磷脂结构发生改变，对生物膜造成严重损害，破坏细胞膜内外离子的正常浓度差25。同时，产生的丙二醛能引起蛋白质、核酸等带有氨基的

10、化合物发生交联聚合，并能使酶等丧失活性，也可损伤线粒体膜，而妨碍其氧化磷酸化过程，而有缺陷的线粒体DNA又可产生氧自由基，形成恶性循环，线粒体DNA损伤的积累可使细胞不能进行正常的氧化磷酸化，导致ATP产生减少，影响耳蜗正常的生理功能2526。氧自由基还可使神经元发生病理形态学改变，影响突触之间的正常活动，影响听觉传导通路27。加之老年人血液中抗氧化剂降低，抗氧化能力下降，体内氧化和抗氧化水平失调，进一步加重了缺氧的损伤，最终导致老年性耳聋的发生26。    总之，目前老年性耳聋的发病机制还不清楚，有关雌激素和老年性耳聋的关系及其对神经细胞的保护机制的研究，提示老

11、年人用雌激素替代疗法可能减少老年性耳聋的发生，但还有待进一步深入研究12。【参考文献】  1 ZK(#Gates G A, Mills J H. PresbycusisJ. Lancet, 2005, 366（9491）:11111120.2 Spicer S S, Schulte B A. Pathologic changes of presbycusis begin in secondary processes and spread to primary processes of strial marginal cellsJ. Hear Res, 2005, 205（12）:225240.3 Ichimiya I, Suzuki M, Mogi G. Agerelated changes in the murine cochlear lateral wallJ. Hear Res, 2000, 139:116122.4 Yamasoba T, Someya S, Yamada C, et al. Role of mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in agerelated hearing lossJ. Hear