阿尔茨海默病临床药物治疗

1、阿尔茨海默病临床药物治疗    【关键词】  阿尔茨海默病；病理机制；乙酰胆碱酯酶；自由基；细胞代谢         阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种中枢神经系统原发性退行性疾病，临床特征表现为进行性记忆和认知功能丧失（痴呆综合征），及非认知功能损害（精神症状）。随着人口老龄化的快速发展，AD的发病率正日益增高，已成为危及老年人生命的第四大病因。有研究表明1，在65 a74 a患病率为3%，75 a84 a为19，85 a为47%。目

2、前，全世界约有1700万2500万AD患者。我国AD患者已超过500万。1 阿尔茨海默病的神经病理机制AD的标志性病理学特征是患者脑内存在老年斑（senile plaque）、神经纤维缠结（neurofidrillary tangles）以及选择性神经元死亡。受影响的区域主要有额、顶和颞叶大脑皮层，特别是颞叶内部的内鼻区（entorhinal region）和海马，包括Meynert基底核等基底前脑处。大量神经元被破坏导致乙酰胆碱（Ach）含量减少和胆碱乙酰化酶（choline acetyltransferase）活性减低，使胆碱能投射通路中的胆碱能神经元的选择性丧失。其它神经核团如蓝斑和中脑

3、缝核的神经元病损后，可分别导致去甲肾上腺素（NE）和5羟色胺（5HT）的缺失。神经元的丧失及神经递质的缺乏导致记忆和认知功能障碍等。老年斑的核心成分是淀粉样蛋白（amyloid protein，）。是由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚集后具有很强的神经毒性作用，特别是42（具有42个氨基酸长度），因其能形成不溶解的毒性细纤维，集聚形成具有神经毒性的褶薄片结构，是AD患者脑内老年斑周围神经元变性和死亡的主要原因。是淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid protein precursor，APP）的酶解产物，APP是一组分子量更大的具有受体样结构的跨膜糖蛋白，它可经三种不同的蛋白酶参与而生成不同的APP亚

4、型。APP在分泌酶（asecretase）作用下，生成含部分序列的分泌性APP（secretory APP，a APPs）和羧基端片段，a APPs跨膜分泌后可发挥神经保护作用，故分泌酶能够阻止的形成。APP也可在分泌酶（secretase）作用下，生成 APPs和含有结构的羟基端片段，该片段在分泌酶（secretase）的作用下，在片段的羧基端水解，生成并释放至细胞外。神经纤维缠结是AD的另一病理特征，它是由对称螺旋丝（paired helial filaments,PHFs）在神经元内互相缠结积累而成，是由高度磷酸化tau蛋白（PHFtau）组成。tau蛋白是一种微管蛋白相关蛋白，在细胞中

5、促进微管形成和维持微管的稳定性。但在神经纤维缠结中，tau蛋白被异常磷酸化，从而改变了其生化性质和对蛋白酶的敏感性，失去结合微管蛋白的能力，使微管的形成和稳定性发生障碍，是神经纤维缠结产生的主要原因。目前研究发现AD患者脑脊液（CSF）中PHFtau水平升高，而脑血管病所致的血管性痴呆（vascular dementia,VD）和额颞叶痴呆患者CSF中PHFtau水平正常，Lewy体痴呆患者也正常，因此在临床诊疗中检测患者CSF中PHFtau水平是否升高，有望成为AD的实验室辅助诊断2。2 阿尔茨海默病的遗传相关因素遗传性AD大多60 a发病，与编码APP、早老素1、早老素2（presenil

6、in1,2）等蛋白基因的突变有关。早老素1基因突变可影响APP的加工，使生成增加，同时能与糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase GSK3b）的相互作用发生改变，导致tau蛋白过度磷酸化，形成老年斑和神经纤维缠结。而散在性AD和某些家族性AD的研究发现，各种血管危险因素，尤其是血脂代谢紊乱在AD的发生发展过程中起着重要的作用。载脂蛋白E（apolipoprotein E）的基因异常，尤其是载脂蛋白E4等位基因频率明显增高，影响胆固醇的储存、转运和代谢，造成高胆固醇血症，增加AD的发生率。推测血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化，降低脑

7、血流量，影响脑代谢，从而增加认知功能障碍和痴呆的危险性，同时高胆固醇血症可能影响神经细胞的淀粉样前体蛋白的代谢，加速的沉积，导致神经元变性，加速AD的发生发展过程3。3 阿尔茨海默病的药物治疗由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗策略有：（1）增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物；（2）促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物；（3）减少的产生或促进其降解的药物。3.1 胆碱能药物 基于“胆碱脑功能低下”假说，目前认为，老年性痴呆

8、患者大脑内神经递质Ach的缺失，是导致AD的关键原因，乙酰胆碱酯酶（AchE）过多，会催化Ach的裂解反应，导致Ach缺失，神经信号传递失效。临床治疗AD的药物，主要通过抑制AchE来提高患者体内Ach含量，改善AD的临床症状。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和释放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受体激动剂。目前临床使用的治疗药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂。是1993年第一个被美国FDA批准上市的AD治疗药物，为非选择性可逆性AchE抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach释放，抑制单胺氧化酶。临床研究表明，该药可改善轻度AD患者的临床症状，

9、但因其对肝脏的毒副作用较大，现已很少应用。商品名为安理申，为选择性非竞争性可逆的第二代AchE抑制剂，属于苄基哌啶类化合物，选择性很强，在脑组织内作用最敏感的区域是皮质和海马回，因此可极大地减轻胆碱能缺乏导致的学习功能缺陷，还能增加整个脑血流量；减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用；减轻自由基导致的神经变性4。给药后3 h5 h达最大血药浓度，半衰期为70 h80 h，初始剂量5 mg·d-1，最大剂量10 mg·d-1。其经肝脏代谢，不良反应多于给药时出现，维持治疗阶段较少见，主要有恶心、呕吐、腹泻，对于严重哮喘、心脏传导阻滞、心动过缓者应慎重。短期临床试验结果显示，该药可改善认

10、知功能和总体功能，无严重不良反应5。长期临床试验表明，多奈哌齐（10 mg·d-1）缓解认知功能损害的治疗作用可持续1 a，2 a后则无明显作用6，也有研究表明其治疗作用可维持4.9 a5。其长期效用尚需进一步研究。商品名为艾斯能，是非竞争性氨基甲酸类胆碱酯酶抑制剂，也是丁酰胆碱酯酶抑制剂。给药后0.5 h2 h达最大血药浓度，T12为2 h，但在脑组织内对胆碱酯酶的抑制作用可达9 h。能选择性的抑制大脑皮质和海马的AchE，对于皮质小脑通路和纹状体通路的影响较小，可避免抑制呼吸中枢和产生锥体外系症状。该药不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，极少发生药物互相作用，未见肝脏毒性报道。艾斯

11、能不仅可改善轻中度AD患者的临床表现，而且对晚期重症AD疗效更显著7。开始剂量为4 mg·d-1，间隔2 w逐渐加量至12 mg·d-1。常见不良反应为胃肠道症状及昏睡、疲劳等。为第二代可逆性竞争性AchE抑制剂，又是烟碱受体调节剂，具有双重作用。其选择性高，对神经元中的AchE抑制活性是血浆中丁酰胆碱酯酶活性的50倍。可显著改善AD患者的认知功能，维持日常生活能力和行为8。口服后血药达峰时间为2 h，T12为5 h6 h。口服剂量30 mg60 mg·d-1·Tid，吸收快、耐受性好。未见肝脏毒性，主要不良反应为恶心、心动过速、失眠等。3.2  美金刚（Memantine） 是谷氨酸受体低中毒亲和力的非竞争性拮抗剂，2002年在欧洲开始用于AD的临床治疗，2003年11美国FDA月批准其临床使用。美金刚具有保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用，不仅对轻度AD有效，并且能显著改善重度痴呆的临床症状，在和AchE抑制剂合用时，可显著增加疗效。具有很好的耐受性。3.3 抗氧化剂 氧化自由基被认为参与AD脑细胞死亡过程。自由基引起沉积，与神经膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放。神经