阿泰宁联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作型溃疡性结肠炎

1、 论著 阿泰宁联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作型溃疡性结肠炎随机对照研究江学良 , 孙自勤 , 权启镇 基金项目 :中国博士后科研基金一等资助项目 (20070420213作者单位 :250031山东省济南市 , 中国人民解放军济南军区总医 院消化科【 摘要 】 目的 探讨阿泰宁 (有效成分酪酸梭菌 CG MCC0313-1 联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作型溃疡性结 肠炎患者的疗效及安全性 。 方法 将 40例慢性反复发作型溃疡性结肠炎患者随机分为试验组和对照组 , 各 20例 。试 验组给予阿泰宁 (1260mg, 3次 /d 和美沙拉嗪 (015g, 3次 /d 治疗 8周 ; 对照组只给予美沙

2、拉嗪 (015g, 3次 /d 治疗 8周 。 观察两组患者治疗后临床疗效 、 临床症状缓解情况 、 肠镜检查结果 、 组织学检查结果 、 复发情况及不良反应 。 结果 试验组患者治疗后的临床疗效 、 临床症状缓解情况 、 肠镜检查结果 、 组织学检查结果及不良反应发生率 与对照组的比较 , 差别均有统计学意义 (P <0105 。 复发情况 :随访 6个月 1年 , 试验组 2例复发 , 而对照组 7例 复发 。 结论 阿泰宁联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作型溃疡性结肠炎患者的疗效及安全性优于单纯应用美沙拉嗪 , 并 且可降低复发 。 【 关键词 】 结肠炎 , 溃疡性 ; 真细菌属 ;

3、酪酸【 中图分类号 】 R 5741621【 文献标识码 】 A 【 文章编号 】 1007-9572(2008 09-1533-03Effect of A t a i n i n g and M es a l az i n e on Ulcera ti ve Colitis J I AN G X ue -Z i -i zhen . D epa rt m en t of Gastroen terology, Ch inese PLA Genera l Hospita l of J i nan Co mm and A rea, , 【 Abstract 】 O bjecti ve T o stu

4、dy the clinical efficacy M esalazine in patients with ulcerative colitis (UC . M ethods chr random ly divided int o t w o gr oup s:trialgr oup (n =20 and contr ol oup were given A taining (1260mg, 3ti m es daily com 2bined with M esalazine (0ti m , those in the contr ol gr oup were given Mesalazine

5、(015g, 3ti m es daily on 2ly for 8weeks . Clinical safety were compared bet w een t w o gr oup s . Results After treat m ent, there were significantdifferences in the overall clinical efficacy, relief of clinical sy mp t om s, re m issi on in col onoscopy and hist ol ogical re m issi on be 2t w een

6、the t w o gr oup s (P <0105 .The f oll ow -up fr om six months t o one year showed there were 2cases of relap se in the trialgr oup while 7cases of relap se in the contr ol gr oup. Conclusi on A taining combined with Mesalazine is better than Mesalazine only in clinical efficacy and safety for pa

7、tients with chr onic inter m ittent UC .【 Key word 】 Colitis, ulcerative; Eubacteriu m; Butyric acid 溃疡性结肠炎是我国较常见的消化系统疾病 , 其病因和发 病机制至今还未完全阐明 , 治疗缺乏特异性 , 常导致病情迁 延 , 反复发作 。 氨基水杨酸类药物是目前治疗溃疡性结肠炎的 主要药物 , 但只能暂时控制和缓解症状 , 疗效并不理想 , 长期 应用不良反应增多 , 停药后容易复发 。 因此 , 结合我国溃疡性 结肠炎发病特点 , 寻找更为理想有效 、 副作用少的药物成为溃 疡性结肠炎研究的

8、重点 1-2。近年来 , 用产酪酸 (丁酸 的酪酸梭菌微生态制剂治疗溃疡性结肠炎开始引起研究者的重视3。 阿泰宁的有效成分酪酸梭菌 CG MCC0313-1进入肠道 能产生大量酪酸 , 酪酸是结肠能量代谢 、 再生修复和免疫平衡 必需的重要物质 。 新近的药理实验也证实阿泰宁对实验性溃疡 性结肠炎有一定的治疗作用4, 故本研究采用阿泰宁联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作型溃疡性结肠炎患者 , 观察其疗效和 安全性 。1 资料与方法111 一般资料 选择 2007年 3月 2008年 3月我院消化内科收治的 40例慢性反复发作型溃疡性结肠炎患者 (均符合 2007年中华消化学会炎症性肠病协作组制定的诊

9、断标准5, 其中男 18例 , 女 22例 ; 平均年龄 3618岁 ; 病程为 5个月 6年 ; 均有不同程度的腹泻 、 腹痛 、 脓血便 、 里急后重等症状 。 肠镜 检查示病变累及乙状结肠以下 32例 , 乙状结肠以上 8例。组 织病理示糜烂溃疡 、 隐窝脓肿 、 非特异性炎症及不典型增生等 改变 。 通过 Excel 随机数发生器将患者随机分为阿泰宁联合美 沙拉嗪治疗组 (试验组 和美沙拉嗪治疗组 (对照组 , 各20例 , 其中病情轻度、 中度 、 重度患者分别为 15、 4、 1例和 16、 3、 1例 , 差异无统计学意义 (Z =01353, P =01724 。 112 方法

10、 试验组患者给予阿泰宁 (青岛东海药业有限公司 1260mg, 3次 /d; 美沙拉嗪 (德国 Losan Phar ma G mbH3351 公司 015g, 3次 /d, 共治疗 8周 。 对照组患者只给予美沙拉 嗪 , 方法同试验组 。113 观察指标 (1 治疗前及治疗后 1、 2、 4、 6、 8周分 别对患者进行随访 , 记录患者的相关症状和体征 。 (2 治疗 前及治疗后第 3天内镜观察以下 7项指标 :脓性分泌物 、 假息 肉 、 溃疡 、 糜烂 、 黏膜出血 、 充血水肿 、 血管模糊程度 , 前 2项分为 2级 , 后 5项分为 0、 1、 2、 3、 4级 (0-无 ,

11、1-轻 , 2-中 , 3-较重 , 4-重 。 (3 治疗前及治疗后 1、 2、 4、 6、 8周检查便常规及血常规 。 (4 治疗前和治疗后第 4、 8周分 别检查凝血时间及血沉 。 (5 治疗前及治疗后 8周分别检查 血清钾、 钠 、 氯 、 肌酐 、 尿素氮、 丙氨酸氨基转移酶及总胆红 素水平。 (6 治疗前及治疗后内镜活检标本进行组织学检查 和分级 (0级 :无多形核细胞 ; 1级 :固有层有少量多形核细 胞浸润 ; 2级 :固有层有明显多形核细胞浸润 , 累及 50%以上 隐窝 ; 3级 :有大量多形核细胞浸润伴隐窝脓肿 ; 4级 :明显 急性炎症伴溃疡形成 。 (7 不良反应 ,

12、 如恶心 、纳差 、腹 泻 、 失眠 、 上腹痛 、 头晕 、 皮疹、 腰酸 、 水肿等 。114 疗效判定标准 采用中华医学会消化病学分会对炎症性 肠病诊断治疗规范的建议提出的临床疗效判定标准 5:完全 缓解 :临床症状消失 , 结肠镜检查黏膜大致正常 ; 有效 :临床 症状基本消失 , 结肠镜复查黏膜轻度炎症反应或假息肉形成 ; 无效 :治疗后临床症状 、内镜及病理检查无改善 。临床症状 :完全缓解 :治疗 8周后大便 02次 /d,细胞 ; 部分缓解 :治疗 84/镜下红细胞 10个 /HP;: 5次 / d, 肉眼可见血便 。肠镜 7项指标中 5项或以上 在治疗后比治疗前下降一个等级

13、; 部分缓解 :7项指标中 34项在治疗后比治疗前下降一个等级 ; 无变化 :7项指标中 02项在治疗后比治疗前下降一个等级 。 组织学 :完全缓解 :治疗 后病理分级比治疗前下降 , 治疗后病理分级为 01级 ; 部分 缓解 :治疗后病理分级比治疗前下降 , 治疗后病理分级 >1级 ; 无变化 :治疗前后无变化 。115 统计学方法 采用 SPSS 1110软件进行统计分析。等级 资料采用 W ilcoxon 秩和检验 。计数资料用 2检验 。以 P < 0105为差别有统计学意义 。2 结果211 临床疗效 治疗后试验组完全缓解 15例 , 有效 4例 , 无 效 1例 ; 对

14、照组完全缓解 10例 , 有效 5例 , 无效 5例 , 两组 患者临床疗效间差别有统计学意义 (Z =41608, P <0105 。 212 临床症状缓解情况 治疗后试验组完全缓解 14例 , 部分 缓解 5例 , 无变化 1例 ; 对照组完全缓解 10例 , 部分缓解 7例 , 无变化 3例 , 两组患者临床症状缓解情况间差别有统计学 意义 (Z =21384, P <0105 。213 肠镜检查结果 治疗后试验组完全缓解 10例 , 部分缓解 9例 , 无变化 1例 ; 对照组完全缓解 6例 , 部分缓解 9例 , 无 变化 5例 , 两组患者肠镜检查结果间差别有统计学意义

15、 (Z =21144, P <0105 。214 组织学检查结果 治疗后试验组完全缓解 12例 , 部分缓 解 7例 , 无变化 1例 ; 对照组完全缓解 3例 , 部分缓解 12例 , 无变化 5例 , 两组患者组织学检查结果间差别有统计学意义 (Z =21040, P <0105 。215 不良反应和复发情况 试验组发生上腹部不适 、 胃灼热 、 恶心的例数分别为 3、 1、 2例 , 对照组分别为 11、 5、 3例 。 试验组未见其他不良反应 , 而对照组则有水样大便次数增多 、 皮疹各 1例 , 两组不良反应发生率间差别有统计学意义 (2= 181027, P <0

16、105 。 复发情况 :随访 6个月 1年 , 试验组 2例复发 , 对照组 7例复发 。3 讨论最近 , 免疫学研究表明 :溃疡性结肠炎的发病除了遗传因 素之外 , 还可能与肠道菌群长期失调 , 特别是产酪酸菌不足引 起的肠免疫功能功能紊乱有关 1-2。 具体表现为在肠道菌群失 调的情况下 , 产酪酸的益生菌不足 , 而有害菌比例升高 , 有害 菌产生的毒素及脂多糖等对黏膜上皮细胞形成了攻击 , 肠黏膜 上皮细胞受到攻击后首先分泌趋化因子白介素 -8(I L -8 等 , 吸引中性粒细胞 、 巨噬细胞集中到炎症部位 , 由黏膜上皮 细胞同时分泌的核转录因子也进入了各活化细胞的核中引发级 联反

17、应 , 致使炎性因子异常过度表达以消除炎症因素 , 但当肠 道内产酪酸益生菌不足时 , 这种过度表达就不能得到有效控 制 , 造成炎症持续发展 , 、 巨噬细胞和肥大细胞产 (H2O 2、 OH - 就会损伤 。 如果肠 , , 这些致 , 而恢复正常 6。 因此 , 近年来 , 益生菌制剂在溃疡性结肠炎中的作用日益受到 人们的重视 。 Bor ody 等 7将益生菌注入 6个溃疡性结肠炎患者 肠腔并保留 5d 以恢复正常菌群 , 而无其他合并治疗 , 结果发 现在 4个月内一直处于症状完全缓解期 。 Kruis 等 8研究发现 , 大肠埃希杆菌 N issle1917与小剂量的美沙拉嗪 (1

18、15g/d 在 维持缓解溃疡性结肠炎的发病中疗效相似 。 Kat o 等 9应用柳 氮磺吡啶或 5-氨基水杨酸 (5-AS A 治疗的轻至中度小部 分溃疡性结肠炎患者口服包含双歧杆菌或安慰剂的发酵乳 , 经 短期随访 (12周 后 , 口服包含双歧杆菌发酵乳的患者 40%病情缓解 , 安慰剂组只有 33%缓解 。其他短期无安慰剂对照 的实验表明治疗活动性溃疡性结肠炎时小剂量美沙拉嗪加入益 生菌制剂 VS L#3的治疗效果较单用柳氮黄吡啶或 5-AS A 好 。 以上研究结果表明益生菌不但可以治疗溃疡性结肠炎 , 而且能 预防其复发 。 但选择何种益生菌及益生菌治疗溃疡性结肠炎的 最佳剂量 、

19、疗程及安全性等都是目前尚不清楚而又具有探讨价 值的热点问题 。在肠道有益菌中 , 最重要的是肠道产酪酸有益菌 , 因为酪 酸是肠黏膜能量代谢 、 再生修复和免疫平衡所必需的第一重要 物质 , 肠黏膜所需能量 70%以上来源于酪酸的氧化 。若肠内 产酪酸菌匮乏时 , 酪酸分泌不足 , 一方面会引起结肠能量代谢 和再生修复障碍 , 另一方面又会引起免疫功能紊乱 , 肿瘤坏死 因子 、 白介素等致炎性因子异常表达 , 造成肠黏膜发炎 、溃 疡 。 此时 , 有效的治疗方式是服用产酪酸菌制剂 , 分泌大量酪 酸 , 满足结肠的需求 。 而市场上微生态制剂的有效成分是双歧 杆菌 、 乳酸杆菌 、 地衣芽

20、孢杆菌等不产生酪酸的益生菌 , 它们 4 3 5 1 分泌的乳酸 、 乙酸等短链脂肪酸也必须转化为酪酸才能被结肠 所利用 , 治疗肠道疾病效果不理想 。 酪酸梭菌 CG MCC031311菌株是国内首次分离获得的酪酸梭菌菌株 , 生长旺盛 、 酪酸产 率高 , 该菌株与其他益生菌最大的优势是不但能有效恢复肠道 菌群平衡 , 还能直接补充肠道产酪酸菌 。同时具有芽孢产率 高 、 能补充肠道产酪酸菌和有效恢复肠道菌群平衡三大特 点 10。本研究结果表明 , 阿泰宁联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作 型溃疡性结肠炎患者的疗效及其安全性优于单纯应用美沙拉 嗪 , 并且可降低复发 。这可能与阿泰宁的有效成分酪

21、酸梭菌 CG MCC0313-1进入肠道能产生大量酪酸有关 。 王文杰等 4在 实验中用阿泰宁 、 阿泰宁与美沙拉嗪联合治疗大鼠免疫性溃疡 性结肠炎后 , 致炎性细胞因子表达被明显抑制 , 而 T 细胞转化 率却明显上升 , 结肠的病变明显减轻或消失 , 提示酪酸梭菌 CG MCC031311能通过下调多种致炎细胞因子的表达 , 消除肠 道炎症 , 促进肠上皮组织的再生和修复 , 治疗溃疡性结肠炎 。 由于益生菌制剂是一种安全有效无副作用的治疗方法 , 应用于 临床治疗溃疡性结肠炎的前景充满希望 。 而且本研究还发现阿 泰宁和美沙拉嗪有协同作用 , 联合应用效果更佳 。参考文献1 吴限 1结肠

22、灵治疗溃疡性结肠炎的机制研究 J 1中国全科医学 , 2007, 10(12 :969.2 江学良 1溃疡性结肠炎现代诊疗手册 M1北京 :出版社 , 2006:71-84.3 A raki Y, Andoh A, wa a p r o 2 bi otic derivative, supp -induced experi 2mental colitis in rats J .I nt J Mol Med, 2004, 13(4 :577-580.4 王文杰 , 王霖 , 刘洋 , 等 1阿泰宁对牛结肠黏膜蛋白诱发大鼠免 疫性溃疡性结肠炎的治疗作用 J 1世界华人消化杂志 , 2008, 16(

23、1 :25-32.5 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组 1对我国炎症性肠病 诊断治疗规范的共识意见 J 1中华消化杂志 , 2007, 27(8 : 545-5506 万阜昌 , 崔云龙 , 闫述翠 1凝结芽孢杆菌 T BC169株对右旋葡聚糖 硫酸钠引发大鼠溃疡性结肠炎的治疗作用 J 1世界华人消化杂 志 , 2007, 15(16 :1850-1854.7 Bor ody TJ, W arren EF, Leis S, et al . Treat m ent of ulcerative colitis using fecal bacteri otherapy J .J Clin Ga

24、str oenter ol, 2003, 37(1 : 42-47.8 KruisW , Fric P, Pokr otnieks J, et al . Maintaining re m issi on of ulcer 2 ative colitis with the p r obi otic Escherichia coli N issle 1917is as effective as with standard mesalazine J .Gut, 2004, 53(11 :1617-1623.9 Kat o K, M izuno S, Umesaki Y, et al . Random

25、 ized p lacebo -con 2 tr olled trial assessing the effect of bifidobacteria -fer mented m ilk on ac 2 tive ulcerative colitis J .A li m Phar macol Ther, 2004, 20(9 : 1133-10J , 2006, 14(32 :3071-(收稿日期 :2008-05-23 (本文编辑 :刘莉 (上接 1532页 4 Anneli M, Pouta, Anna -L iisa Hartikainen, et al . N -ter m inal

26、Pr oatrial Natriuretic Pep tide, Free Beta hCG, and A l pha -fet op r otein in Predicting Preecla mp sia J .Obstetrics &Gynecol ogy, 1998, 91 (11 :940-944.5 Roiz -Hernandez, Cabell o -Martnez, Fernandez -Meja . Human cho 2 ri onic gonadotr op in levels bet w een 16and 21weeks of p regnancy and p

27、 redicti on of p re -eclamp sia J .I nternati onal Journal of Gynecol ogy and Obstetrics, 2006, 92(3 :101-105.6 Davids on EJ, R iley SC, Roberts S A, et al . Maternal serum activin, inhibin, human chori onic gonadotr ophin and a -fet op r otein as second tri m ester p redict ors of p re -ecla mp sia

28、 J .An I nternati onal Journal of Obstetrics and Gynaecol ogy, 2003, 110(1 :46-52.7 Cole LA, Khanlian S A. Hyperglycosylated hCG:A variant with sepa 2 rate bi ol ogical functi ons t o regular hCG J .Molecular and Cellular Endocrinol ogy, 2007, 260(3 :228-236.8 RO BS, AU OZ, Kingst on J M, et al . The r ole of hyperglycosylated hCG in tr ophoblast invasi on and the p redicti on of subsequent p reecla mp 2 sia J .Prenat D iagn, 2002, 22(6 :478-481.9 Ester man A, Finlay T H, Dancis J. The