药物基因组学研究与高血压病的个体化用药

1、 综 述 药物基因组学研究与高血压病的个体化用药徐承华 综述 , 杨玉雯 审校(皖南医学院弋矶山医院 , 安徽 芜湖 241001摘要 :药物基因组学是高血压病个体化治疗的分子生物学基础 。高血压病药物基因组学的深入研究 , 为临床医生 选择更适合个体的抗高血压治疗提供依据 , 从而达到最有利于患者的治疗效果 。 关键词 :高血压 ; 个体化治疗 ; 药物基因组学中图分类号 :R544. 1文献标识码 :A 文章编号 :100927236(2010 032441203通讯作者 :杨玉雯 , 主任医师 , 主要从事高血压病基因组学研究E mail:Y ANGY UW E NWHYahoo . c

2、om. cn作者简介 :徐承华 , 主治医师 , 硕士生E mail:xuchenghua88sina . com 原发性高血压是一种由环境因素和遗传因素共同决定的多基因病 1。目前 , 高血压药物治疗中一 个普遍的问题就是药物的疗效及不良反应不稳定 ,存在明显的个体差异 2。 , 谢酶 、 案 , 实现 “ 基因导向型 ” 个体化药物治疗是当今临床 药物治疗学的发展方向 。 1 药物基因组学的研究药物基因组学是 20世纪 90年代末发展起来的 基于功能基因组学与分子药理学的一门科学 。药物遗传多态性是药物基因组学的基础 , 表现为药物代 谢酶 、 转运体 、 受体及药物靶标的多态性等 。这些

3、多 态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和毒副作 用的个体间差异 。 药物基因组学从基因水平揭示这 些差异的遗传特征 , 鉴别基因序列中的差异 , 在基因 水平研究药效的差异 , 并以药物效应及安全性为目 标 , 研究各种基因突变与药效及安全性之间的关 系 4。 它将基因多态性与药物效应个体多样性紧密 联系在一起 , 以此为平台开发药 , 指导合理用药 , 提 高用药的安全性和有效性 。2 高血压药物相关作用受体及多态性2. 1 利尿剂 利尿剂使细胞外液容量减低 , 心排血量降低 , 并通过利钠作用使血压下降 。 2Adducin 是一种 /异源二聚体骨骼肌膜蛋白 , 参与细胞间信 号的转运

4、。 目前发现 2Adducin 基因具功能意义的 突变体为 G460T, 即 460位甘氨酸突变为色氨酸 。G460T 5, Na 2K 2ATP 酶 , 6。, 携带 G460T 突变基因的患者使用利尿药 的短期效应是血压下降幅度更大 。第 2个影响利尿 药降压效果的基因为 G 蛋白基因 , G 蛋白可激活细 胞膜上的受体 , 将胞外信号传至胞内 , 调节酶偶联受 体信号和离子通道的转运 , 进而产生治疗效应 。其中 3亚单位的多态性表现为第 10个外显子 825C /T 的突变 。 该突变与利尿剂降压的相关性表现在 :TT 型患者使用利尿药后 , 其平均收缩压 、 舒张压下降比 CC 型患

5、者更明显 , 而对于 受体阻滞剂来说 , 情况则刚好相反 , 携带 T 等位基因的患者降压效果 较差 。 Sciarr one 等的研究表明 , ACE 基因型为 II 的 高血压患者对于利尿药的降压效果大于基因型为 DD 的患者 。 此外 , 噻嗪类利尿剂的降压效果与 NO酶 E298D 突变有关 , EE 纯合子的高血压患者在利尿剂作用下舒张压下降 (816±014 mmHg, 而其他 基因型仅下降 (711±016 mmHg 。2. 2 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE I 是近年来发展最为迅速的一类抗 高血压药物 , 主要作用于肾 素 -血管

6、紧张素系统 (RAS , 通 过 抑 制 RAS 中 的 血 管 紧 张 素 转 换 酶 (ACE 而减少血管紧张素 (Ang 的生成 , 从而发挥控制血压 , 保护靶器官的作用 。 ACE 是 ACE I 的作用靶点 , 其基因多态性可影响 ACE I 的疗效 。 编码 ACE 蛋白的基因 , 根据其第 16内含子中 287bp 片段的存在与否表现为插入 (inserti on, I /缺失 (deleti on, D 多态性 7。 研究发现血清 ACE 水平与 ACE 基因多态性之间有显著相关性 , 血清 ACE 活性高低在不同 ACE 基因型人群中依次为 DD >I D >I

7、I 型 。 在 ACE 基因多态性与药物疗效的相关性研究 上 , 不同的研究者得出的结论不同 , 甚至完全相反 ,144 心 脏 杂 志 (Chin Heart J 2010, 22(3例如 Schelle man 等 8通过总结了 19962004年的 所有相关文献报道 , 发现携带 D 突变基因的患者相 对 ACE I 的血压下降程度较大 。相反 , Psaly 等 9研 究发现携带 I 突变基因的患者使用 ACE I 降压效果 强 , 持续时间长 。 目前发现 , 血管紧张素原 (AGT 基 因目前发现有 2种错义突变 :T174M 和 M235T 。实 验表明 ,M253TT 基因型携

8、带者的血浆 AGT 水平显 著高于 MM 型 。 然而最近发现 , 253位点为 TT 型和 T M 型的收缩压 、 舒张压和血浆 AGT 浓度均显著高 于 MM 型 6, 但尚无法证实 AGT 基因 M235T 多态性 与高血压有关 。2. 3 2受 体阻滞剂 2受 体阻滞剂是通过阻断交 感神经活性 , 减少去甲肾上腺素的释放 , 从而降低血 压 ,床常用的大部分 行代谢 , 而 (lis m, P M 、 (metabolis m, I M 、 强代谢型 (extensive metabolis m , E M 和超快代谢型 (ultraextensive metabolis m , UE

9、 M 4种表型 。根据表 型的不同 , 给药的剂量也不一样 , 如 P M 型要适当减 少药量 ; E M 型使用常规治疗剂量 ; UE M 型应适当增 加药量 10。表明 2受 体阻滞剂的代谢与 CYP2D6基因多态性明显相关 , 低代谢型的血药浓度可数倍 于高代谢型的血药浓度 。 受体阻止剂通过阻滞 1受体 , 可以降低交感神经系统对心脏的持续刺激 , 恢复心脏 1受体的功能和数量 , 从而保护心脏 , 防止心脏发生纤维化 。目前已知 1受体编码基因 389和 49位上存在两处突变 , 进一步研究还发现 1受 体 389位野生纯合子对美托洛尔的降压疗效比携带 突变基因的杂合子降压效果 大

10、3倍 11。另 有研 究 12发现 , 带有 AGT 基因的 6A 或者 235T 等位基 因的患者对阿替洛尔有更明显的药物治疗效果 。 2. 4 钙拮抗剂 钙通道阻断剂通过阻滞钙离子 L 通道 , 抑制血管平滑肌及心肌钙离子内流 , 从而使血 管平滑肌松弛 , 心肌收缩力降低 , 进而使血压下降 。 钙通 道 阻 滞 剂 在 体 内 的 代 谢 主 要 依 靠 CYP3A , CYP3A 的多态性主要有 CYP3A33, 该突变可引起 CYP3A 酶活性下降 , 结果可导致体内钙通道阻断剂 血药浓度增加 , 药物的毒性也相应增加 , 故应适当减 少药物的用量 13。2. 5 血管紧张素 受体

11、阻滞剂 血管紧张素 受 体阻滞剂 (ARB 主要通过 Ang 受体阻滞而发挥降 压作用 。 此类药物在体内的代谢主要依靠 CYP2C9, 其突变型为 CYP2C933(A rg144/Leu359 , 该突变使 酶活性明显下降 , 毒性增加 , 疗效降低 。 Ang 受体 AT 1基因存在 1166A /C多态性 (3端非翻译区 , 此 多态性与 ACE I 的降压效果有关 6, 服相同剂量的 ARB 后 , AA 型收缩压下降约为 6mmHg, AC /CC型 收缩压下降约为 14mmHg, 并且含 C 突变因子的患 者冠状动脉硬化的程度较低 。另外 , CYP11B2是体 内醛固酮生物合成

12、的限速酶 , 其多态性被证实与 ARB 的降压效果相关 14。 CYP11B2突变使得酶活 性增加 , 引起机体对 ARB 敏感性增加 , 表现为收缩 压下降较无突变型明显 15。目前 , 有关 Ang 受体 AT 2基因多态性的研究还很少 。3、 而毒性又 。然而 ,效学方面存在明显的差异性 , 故给药剂量及间隔也 应因人而异 , 据此 , 提出了个体化用药的概念 16。 由于遗传药理学和药物基因组学的研究 , 将使 21世 纪的用药模式由“ 偶然式 -机会式 ” 给药方式向“ 基 因导向性用药模式 ” 的根本改变 , 即根据患者的基因 结构 , 特别是发生变异的基因结构 , 有针对性地选择

13、 和给予适合患者的剂量 。从而提高了药物疗效 、 减 少了药物毒性反应 。因此 , 依据患者基因组特征优 化给药方案 , 真正做到因人而异 , 实现给药方案个体 化 , 从而取得高效 、 安全 、 经济的最佳治疗效果 。4 问题与展望目前国内有关高血压基因研究和个体化用药的 报道很多 , 但普遍存在以下问题 17: 许多研究的 样本量不够大 ; 大多缺乏基因功能研究 ; 研究大 多涉及单个基因 , 且均是高血压病候选基因 ; 患者 对药物反应的机制非常复杂 , 有待完全阐明 ; 目前 尚缺乏一种快速 、 准确 、 经济适用的基因分型方法 (如 DNA 芯片技术和 S NP 高通量分析技术 。

14、当这 些问题得到解决时 , 药物基因组学才能真正成为个 体化用药的有效手段 。合理用药的核心是个体化给药 。随着基因分析 技术的飞速发展 , 目前在灵敏快速的高通量检测技 术的研究方面已经取得了长足的进步 18。不久将 会出现应用分子诊断技术更加准确地选择药物和剂 量的方法 , 依靠这些诊断手段 , 对每组基因仅需测定 一次 , 就可以绘制出个体化用药的蓝图 。从而使临 床用药更具针对性 、 高效性和安全性 , 以实现治疗学 上按基因选药和个体化用药的飞跃 。244 心 脏 杂 志 (Chin Heart J 2010, 22(3 参考文献1Schelle man H, Klungel OH,

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