肺癌的化疗和综合治疗(欧阳铭)

1、肺癌的化疗和综合治疗广州呼吸疾病研究所 欧阳铭  根据世界卫生组织（WHO）的统计，2000年全世界肺癌新发病例120万，死亡110万人。在过去10年中，全球肺癌发病率以每年22%的速度增长。在我国，从1991年起肺癌发病率和死亡率开始超过胃癌和肝癌，占全部恶性肿瘤的第一位。在过去5年间（20002005年），我国肺癌发病率每年增长26.9%。据预测到2025年，我国肺癌发病率将全球第一，成为世界第一肺癌大国，患者人数将超过100万。因此加倍关注肺癌诊治进展，无疑十分重要。一、新辅助化疗新辅助化疗，即术前化疗，主要用于IIBIIIA期NSCLC。其目的是降低肿瘤负荷而减少肿瘤与邻近组

2、织或结构的浸润，以降低临床分期，提高切除率；更重要的是清除循环系统中的微转移灶，减少复发机率，延长生存期。化疗方案多数以铂类为基础。术前化疗以24个周期为宜，过少周期影响疗效。在近10年的多个多中心前瞻性临床研究结果表明，术前化疗疗效显著，有效率为40%49%，切除率为15%90%，1年生存率为34%53%，甚至个别5年生存率达30%左右二、术后辅助化疗术后化疗可减少肿瘤转移的危险性，主要目的在于杀死手术局部残留肿瘤细胞和控制全身的微转移。在上个世纪，由于化疗药物和化疗方案的局限性，术后辅助化疗并不能提高NSCLC患者的生存期，因此有“根治性肺癌术后无需辅助化疗”的说法。但这一观点已被2004

3、年新英格兰医学杂志（2004，1，350：330）发表的国际肺癌辅助化疗研究（IALT）的结果所否定。IALT研究纳入33个国家148个中心的1867例NSCLC患者（1870岁），其中36%为病理I期（pI）患者，25%为病理II期（pII）患者，39%为病理III期患者；随机分为两组，一组接受含铂类的两种化疗药方案的术后化疗34个周期，另一组不接受辅助化疗。结果显示，化疗组的5年生存率为45%，5年无瘤生存率为39%，而无化疗组分别为40%和34%。两组比较，P<0.03和P<0.003。可见，化疗能使5年生存率提高5%。近期发表的一系列术后辅助化疗的随机对照研究（表1）和me

4、ta分析结果提示：辅助化疗的绝对获益基本在4%左右。越来越多的证据支持辅助化疗作为NSCLC完全切除术后的常规治疗。术后化疗方案、药物剂量应依据术后分期、病灶切除率、术后病理及患者自身状况而定。化疗应在术后1个月内开始，以4个周期以上为宜，但必须注意患者的术后体力恢复状态。 表1：肺癌术后辅助化疗的结果 CALGB9633JBR10 泰素/卡铂组观察组诺维苯/顺铂组观察组例数173171239243男性65%63%66%64%PS=055%58%49%49%鳞癌39%39%37%38%IB期100%100%46%45%4_年无进展生存率61% *50% 

5、 3_年总生存率82% *69%  4_年总生存率71% *59%  5_年无进展生存率  61% *48%5_年总生存率  69% *54%*P<0.05三、晚期NSCLC的化疗IIIB、IV期NSCLC的临床上占相当大的比例。其治疗目的是减轻症状，延长生命，获得较好的生活质量I、 以铂类药物为基础的联合化疗方案优于单药方案的研究 国际多中心随机单药及以铂类为基础的联合方案研究显示，以铂类为基础的联合化疗，无论中位生存期或1年生存率均高于单药组。单药的化疗有效率（RR）仅5%20%，对患

6、者的存活没有益处。联合化疗有效率20%40%，一般情况的患者在生存和生活质量方面可得到较好的益处。、联合化疗中两药联合优于三药联合2001年ASCO会议上已有报告，顺铂（DDP）+健择（GEM）、GEM+泰素（TAX）、GEM+异长春花碱（NVB）等两药的联合有效率分别达41%、29%及29%。中位生存期分别达10月、8月及11月。DDP+GEM1年生存率40%。上述结果与3药联合的有效率、中位生存期及1年生存率无显著性差异。因此多药联合虽可提高有效率，但没有增加生存率，而治疗的毒性反应明显增加。、CBP或DDP与并新药联合治疗均有效、晚期NSCLC化疗多少周期多中心随机研究结果显示，4周期C

7、BPTAX与持续化疗至疾病进展，或3周期的MVP与6周期MVP的比较，中位生存期及1年生存率均无统计学意义，因此以4-5周期的化疗较合适。， 非铂类药物的治疗Meta 分析已经肯定以铂类为基础的联合化疗对生存期有益处，是进展期NSCLC的第一线标准治疗，有效保持在20%40%，中位生存期8.5月，年生存率35%。多个TAX+GEM、GEM+NVB、GEM+泰索帝与铂类+新药的随机试验，有效率、中位生存期及1年生存率均没有显著性差异。、靶向治疗许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。在晚期NSCLC治疗中表皮生长因子受体酪氨基酸激酶抑制剂Gefitiinib(ZD183

8、9、iressa)是近期的热点。NSCLC中EGFR表达率高达30%80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因 c-erbB1(HER1)的表达产物，定位于细胞膜上，当配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨基酸残基即磷酸化，使EFGFR激活，进一步活化Ras，可将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，导致化疗疗效不佳，复发率高，生存率短。因此，EGFR酪氨基酸激酶（EGFR TK）是肿瘤治疗的重要靶分子。Gefitinib为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酶氨基酸活化，从而抑

9、制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成，肿瘤侵袭及转移等。在欧美、日本完成了GefitiinibI期、II期和III期临床试验。日本及美国FDA分别于2002年7月、2003年5月批准Gefitiinib 作为NSCLC新型靶向治疗药物。表2：EGFR表达对NSCLC患者生存的影响作者病例数阳性例数作用Ohsaki29012443生存下降Cox1699456生存下降Pfeiffer18610255生存下降Patorinon51524547Rusch966870Fontanini19515881Greatens1019089DAmico40821252Hirsch18

10、311462Selvaggi13010178表3：IDEAL临床试验的有效率和生存率项目IDEAL1IDEAL2250mg500mg250mg500mg *Pt No104106102114三线治疗比44%46%100%100%ORR18.4%19%11.8%8.8%SxRR40%37%43%35%MST（month）7.68.06.55.91年生存率356%30%29%24% 表4：INTACT临床试验患者的临床病理生理特征项 目INTACT1INTACT2500mg250mg安慰剂500mg250mg安慰剂例数365365363347345345性别男72.1%76.7%72.2

11、%59.9%57.7%61.4%女27.9%23.3%27.8%40.1%42.3%38.6%种族白91.0%90.4%89.8%88.5%90.4%91.9%黑0.8%1.4%1.4%7.5%4.1%5.2%其它8.2%8.2%8.8%4.0%5.5%2.9%中位年龄615961626163鳞癌28.8%32.1%9.2%16.7%20.3%19.4%腺癌43.3%48.5%46.6%57.9%55.7%51.9%肺泡细胞癌1.1%0.8%0.3%2.9%2.6%3.2%PS 032.1%34.0%33.9%34.6%33.0%38.6%PS 158.1%56.4%55.6%51.9%56.

12、5%51.9%PS 29.6%9.6%9.6%13.3%10.4%9.3%体重减轻<=5%62.7%64.1%63.9%59.1%62.6%60.9%>5%37.3%35.9%36.1%39.5%37.1%38.3%病期IIIA3.0%1.6%1.9%2.6%2.3%3.8%IIIB29.9%25.8%28.4%15.3%14.2%17.1%IV66.8%72.3%68.6%81.8%81.2%78.3% 表5：INTACT临床试验的有效率和生存率项 目INTACT1INTACT2500mg250mg安慰剂500mg250mg安慰剂例数365365363347345345

13、ORR49.7%50.2%44.8%32.1%35.0%33.5%PFS（month）5.55%5.85%5.98%4.67%5.32%5.06%MFT（month）9.92%9.86%11.07%8.74%9.82%9.92%1年生存率43%41%45%37%41%42% Tarceva TM是另一种口服小分子酪氨基酸激酶抑制剂，对HERI/EGFR有高度的选择性抑制作用，对其他相关受体或细胞浆中的酪氨基酸激酶的抑制作用很小。临床前研究显示Tarceva对NSCLC在内的多种实体肿瘤有较强的抑制作用。此外，在治疗过程中，凡EGFR表达上调所诱导的耐药肿瘤细胞对Tarceva的敏感性

14、较好。和Gefitiinib相似，Tarceva的副作用较轻，主要为皮疹和腹泻。皮疹程度可能与药物疗效和生存期有关，有可能根据皮疹轻重调整药物剂量，从而获得最好的抗肿瘤效果。重组人抗血管内皮生长因子单克隆抗体（bevacizumab，Avastin）可与血管内皮细胞生长因子受体（VEGF）结合，阻断肿瘤血管的细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长。表6：avastin和化疗（卡铂+泰素）治疗晚期NSCLC随机对照期临床试验结果化疗Avastin7.5mgkg化疗Avastin15mgkg化疗病例数323232有效率31.321.940TTP（月）6.03.97.0中位生存期（月）14.911.617.

15、7更为引人注目的是ZD6474，一种新型的口服VEGF和EGFR小分子酪氨基酸激酶双通道抑制剂。它具有比Gefitinib更高的肿瘤缓解率和更长的无进展生存期（PFS）。赫赛汀（Heceptin）是HER2/NEU的单克降抗体，有NSCLC中有20%25%高表达。Heceptin分别加Tarceva、docetaxel+卡铂的试验正在研究中。血管内皮生长因子（VEGF）抑制YH16（Endostatin）、Agiostatin，用于抗肿瘤治疗，现国内已经完成II期临床研究，并进入III期，与化疗联合可能有协同作用，可能提高疗效。基质金属蛋白酶抑制剂可防止细胞外基质破坏，起到抗肿瘤转移的作用。体

16、外试验显示可抑制肿瘤的侵袭，在体外阻断新血管生成。这些抑制剂包括原型的Batimastat口服复合物的Marimaster均属于低分子多肽，通过与金属蛋白酶的锌原子相互反应，起到抑制MMP的作用。总之，对NSCLC的患者，化疗比BSC好，新药比传统药物疗效好；含铂类方案仍然是治疗NSCLC的主要方案；两药联合比单药好；三药与两药疗效相当，但三药联合方案副作用增大；老年患者不是影响化疗的因素；分子靶向治疗药物今后必有广阔的发展前景。四、小细胞肺癌的治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌在病因学、种系发生学、组织病理学和临床方面有着明显的不同。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约2025，据近年流行病

17、学资料显示该类型已有下降的趋势。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型、混合细胞型三种。该病男性多于女性；发病部位以大支气管（中央型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴有内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗是治疗小细胞肺癌成功的关键。美国NCCN指南，对于SCLC的一线化疗方案包括1，局限期EP方案（DDP/VP16）,CE方案(CBP/VP16)，同时联合放疗。国内常采用上述方案且取得较好的疗效。2，广泛期除EP,CE方案外，DDP/CPT-11方案也可采纳。二线化疗方案应首先考虑临床新药。如