高血压时间治疗学合并美卡素

1、高血压时间治疗学合并美卡素什么是时间治疗学什么是时间治疗学？就是根据时间生物学中时间药理学、时间病理生理学等规律，主要对用药时间及药量予以理论上的证明，以争取做到以最小剂量获得最大疗效，而又无或甚少副作用发生，改善费效比。为什么要提出高血压时间为什么要提出高血压时间治疗学？治疗学？随ABPM在临床广泛应用，阐明了正常人：ABPM呈双峰一谷或一峰一谷，即8：00-9：00为峰，17：00-20：00为次峰，清晨2：00-3：00为低谷。高血压者：其昼夜变化如正常人，只是幅度较高，且双峰顺延1-2h；3级或老年高血压或伴有TOD者昼夜变化幅度减少。 血压的生物学变化规律血压的生物学变化规律血压的生

2、物学变化规律血压的生物学变化规律时间因素时间因素1 1、长时变异（、长时变异（2424小时昼夜变异）小时昼夜变异）2 2、短时变异（数小时内血压的波动性变异）、短时变异（数小时内血压的波动性变异） 季节因素季节因素 夏季血压偏低、冬季血压偏高夏季血压偏低、冬季血压偏高情绪因素情绪因素 血压节律变化的影响因素血压节律变化的影响因素年龄年龄70岁岁脑力脑力/ /体力劳动体力劳动体位变化体位变化吸烟吸烟, ,饮酒饮酒高钠饮食高钠饮食咖啡咖啡药物（如口服避孕药）药物（如口服避孕药）交感神经系统交感神经系统RAS系统系统血浆皮质基素浓度血浆皮质基素浓度NO水平水平人口特征外在因素神经内分泌系统White

3、 WB. Blood press monit 2001;6:63-72血压血压与高血压靶器官损害与高血压靶器官损害24小时血压水平与靶器官损害呈正相关小时血压水平与靶器官损害呈正相关24小时血压监测小时血压监测(ABPM)更有效解读更有效解读靶器官损害靶器官损害高血压患者于清晨高发心脑血管事件高血压患者于清晨高发心脑血管事件夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大，已达共识。而清晨心血管病发生率较高，此与清晨高血压（血压晨峰)时段相吻合。血压的“晨峰”现象与心脑血管事件的“清晨危险”心肌缺血心肌梗死心源性猝死中风Rocco et al, Circulation 1987; 75: 395-4

4、00心肌缺血发生的周期节律32例患者Holter 监测，衡量患者ST段降低缺血 (分钟)01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:00 时间 300250200150100500清晨的心肌缺血占全部缺血时间46%Cohen MC et al. Am cardiol J 1997;79:1512-6心肌梗死发生的周期节律每6个小时内急性心肌梗死发作人数0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗发作时间+40%250002000015000100005000066,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究清

5、晨的心肌梗死的危险较 24小时平均高40% p0.0001心源性猝死发生的周期节律心源性猝死发生的周期节律每6小时内心源性猝死的发作人数心源性猝死发作时间0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59+29%600050004000300020001000019,390例心源性猝死患者，19项研究的荟萃分析清晨的心源性猝死的危险较 24小时平均高29%p9899.890-92999894-97给药方法ODOD/BDODODODOD美卡素美卡素( (替米沙坦替米沙坦)-)-独特的化学结构独特的化学结构NNNNNCOOHCINHNNNN替米沙坦CH3CH3

6、CH3OOH氯沙坦( 活性成份E3174)NNNNNHOCO2H缬沙坦NNHNNONN伊贝沙坦结构上结合异芳香替代物后，美卡素分子结构呈正负电荷均衡新型血管紧张素新型血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂美卡素美卡素( (替米沙坦替米沙坦) ) 正负电荷均衡的独特结构，与AT1拮抗剂的理论构象极其相似, 更好识别AT1受体 高效的受体阻断作用 紧密的受体结合力，解离速度减慢, 即使是高浓度AII无法将其轻易置换美卡素高效,紧密地抑制AII受体美卡素（替米沙坦）是真正半衰期为24小时的ARB独特的化学结构决定了美卡素高选择性的AT1受体亲和力；高效但可逆的受体阻断作用 *ATII 升压作用完全被

7、美卡素抑制 *美卡素80mg 对舒张压的抑制程度80%与受体结合点解离缓慢降压效应持久 *美卡素80mg对ATII的最大抑制作用可以保持24-48小时美卡素（替米沙坦）谷/峰比值卓越，真正24小时平稳降压谷/峰比值（SBP,%)谷/峰比值（DBP,%)替米沙坦80mg92100美卡素美卡素 卓越的药代动力学卓越的药代动力学Circulation 2001; 103:904-912， Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15是是是否否食物是否影响吸收53-931712500分布容积(L)1.5-22-43-40.5-1Cmax达峰时间（小时）11-155-96-924半

8、衰期 (小时)伊贝沙坦缬沙坦氯沙坦美卡素是否是是否为活性药物 Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K美卡素 24小时强效降压使用美卡素40-120mg治疗 12周后安慰剂(n=58)美卡素(n=60)收缩压舒张压mmHgmmHg110120130140150160170657075808590951001051100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间时间美卡素80mg SBP 谷峰比值：92%美卡素80mg DBP 谷峰比值：100%Lacourcire et al, B

9、lood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302.美卡素 24小时强效降压,等同氨氯地平时间安慰剂 (n=58)替米沙坦 (40-80 mg) n=62氨氯地平(5-10 mg) n=6508:00 12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:00血压 (mm Hg)1601401201000用药12周后，收缩压变化Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302美卡素 较氨氯地平更好控制夜间及清晨舒张压氨氯地平 5 - 5 - 10 mg (n=65) *p0.05美卡素 40 - 80 - 120

10、mg (n=62)*DBP改变 (mm Hg)24-h平均血压清晨前4h夜间血压白昼血压0-2-4-6-8-10-12用药12周后Mallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.*p0.05 与安慰剂比较 p0.05 与安慰剂和氯沙坦比较血压变化值 (mm Hg)24小时平均值白天夜晚清晨*0-4-6-8-10-12-16安慰剂 (n=53)氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦80 mg (n=52)美卡素 24小时强效降压,优于氯沙坦用药6周后，收缩压变化 血压变化值 (mm Hg)*p0.05 与安慰剂和氯沙坦比较Mallion et al,

11、 J Hum Hyperens 1999;13:657-664.收缩压18-24 h舒张压18-24 h*0-4-8-12-160-4-8-12-16 血压变化值 (mm Hg)安慰剂 (n=53)氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦80 mg (n=52)美卡素 服药末6小时降压优于氯沙坦降压幅度（mmHg)0-2-4-6-8-10-12收缩压舒张压*P=0.01美卡素 80mg(n=199)缬沙坦80mg(n=197) 动态血压监测末6小时的血压Can J Cardiol 2000; Vol 16, No. 9: 1-10*美卡素 持续降压，疗效优于缬沙坦Drugs 2001; 61:

12、(10):1501-29舒张压控制* DBP(mmHg)病人(%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24时间（小时）1001051109590858075703050402010 0n=344n=359*DBP90mmHg美卡素 80mg氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg美卡素基础值美卡素研究末氯沙坦+HCTZ-基础值氯沙坦+HCTZ-研究末0美卡素 24小时强效降压等同美卡素美卡素良好的临床耐受性良好的临床耐受性美卡素单一用药 (n=1455)安慰剂 (n=380)头痛 头昏 疲乏 腹泻 咳嗽 肌痛 水

13、肿p0.0001不良事件发生率%024681012141618Micardis Product Monograph 1999 Boehinger Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Redgefield, CT. Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742研究设计研究设计随机双盲, 安慰剂对照, 双模拟平行分组, 共入选330例高血压患者Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742筛选期导入期治疗期（双盲）2 2周周8周4周治疗随机化DBPDBP 90 mmHg 90 mmHg 美卡素美卡素80mg80mg美卡素40mg安慰剂氯沙坦50mgDBP 90 mmHg 氯沙坦100mg2周持续，强效降压优于氯沙坦Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742*收缩压降低舒张压降低美卡素氯沙坦血压下降值全部 P0.005*/ * P0.05*-2.5-5.0-7.5-100(mmHg)9